[發明專利]一類假白欖烷型二萜關鍵中間體及其衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 202011162999.1
• 申請日: 2020-10-27
• 公開（公告）號: CN112321631B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 尹勝;倪富強;李清江
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07F9/40
• 代理公司: 深圳市創富知識產權代理有限公司 44367
• 代理人: 葉燦才;侯騰騰

本發明公開了一類假白欖烷型二萜關鍵中間體及衍生物的合成方法。關鍵中間體的結構式為本發明的一些實例，可以合成得到具備連續五個手性中心的一類假白欖烷型二萜關鍵中間體環戊烷片段；該類發散性不對稱合成路線簡潔高效，相比于從植物中提取的低效率和不確定性，通過該路線可以大量并定向制備目標化合物，具有顯著的實用性；本發明的一些實例，可以大量制備結構多樣性的假白欖行二萜類衍生物，對于完善該類結構的構效關系，發現活性更好的先導化合物，發展新一代的基于Pgp抑制劑的抗腫瘤藥物具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于化合物的合成領域，特別涉及一類假白欖烷型二萜關鍵中間體及衍生物的合成方法。

背景技術

大戟科植物廣布于全球，但主產于熱帶和亞熱帶地區；在中國，主產地為西南和臺灣地區。大戟屬(Euphorbia)作為大戟科最大的屬，大戟屬植物在傳統中藥里主要用于治療水腫、偏頭痛、結核、除疣等癥。研究表明，該屬植物主要化學成分為二萜、三萜和黃酮，而以結構多樣的二萜為主；目前大約有650個二萜天然產物被分離得，大多都具有顯著的生物活性，比如逆轉腫瘤多藥耐藥、抗腫瘤、抗增殖、抗菌、抗炎、抗氧化等。其中一些活性好而副作用小的已經直接用作藥物或者作為藥物前體進而在臨床上使用，例如，巨大戟醇(ingenol)于2012年被美國FDA批準用作治療光線性角化病；對樹脂膠毒素(resiniferatoxin)的研究目前也正處于臨床III期階段。

根據結構類型，這些二萜天然產物可以分為多種亞型，如半日花烷型(labdane)、克羅登烷型(clerodane)、松香烷型(abietane)、貝殼杉烷型(kaurane)、假白欖烷型(jatrophane) 等等。其中假白欖烷型大環二萜尤為突出，在眾多亞型中占據核心地位，從生源出發，它是其他亞型的母體和基礎；從結構上來說，該類二萜具有一個新穎的雙環[10.3.0]十五烷基本骨架，含有多個手性中心(2-10個)并伴隨有多個連續手性中心和季碳中心，其中構建含多手性中心、高度官能化的環戊烷片段是合成此類分子的重點和難點。

基于該類天然產物出眾的生物活性(已有多篇JMC文章報道假白欖型二萜具有強大的 Pgp抑制活性)、天然來源的稀缺性，加之新穎且富有合成挑戰性的化學結構，關于其合成也引起了合成化學家的廣泛關注。但由于該類化合物結構復雜，目前只有少數兩個結構相對簡單的天然產物分子(手性中心2-4個)完成了全合成。

發明人在前期從大戟科植物紅雀珊珊中分離得8個全新的假白欖烷型大環二萜，并對部分化合物進行結構修飾獲得22個新衍生物，將所得系列二萜進行多藥耐藥性相關的活性測試，發現了迄今為止活性最強的天然Pgp抑制劑(CN106431925A)。如何通過人工合成的方式得這些化合物，具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一類假白欖烷型二萜關鍵中間體及衍生物的合成方法。

本發明所采取的技術方案是：

本發明的第一個方面，提供：

一類假白欖烷型二萜衍生物關鍵中間體，其結構式為：

式中，R₁、R₂獨立為羥基保護基。

在一些實例中，所述關鍵中間體的結構式為

本發明的第二個方面，提供：

一類假白欖烷型二萜衍生物關鍵中間體的合成方法，所述關鍵中間體如本發明的第一個方面所述，其合成路線如下：

式中，R₁、R₂、R₃獨立為羥基保護基；

包括如下操作：