[發(fā)明專利]一類假白欖烷型二萜關(guān)鍵中間體及其衍生物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011162999.1
• 申請(qǐng)日: 2020-10-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112321631B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尹勝;倪富強(qiáng);李清江
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F7/18
• 分類號(hào): C07F7/18;C07F9/40
• 代理公司: 深圳市創(chuàng)富知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44367
• 代理人: 葉燦才;侯騰騰

1.一類假白欖烷型二萜衍生物關(guān)鍵中間體的合成方法，所述關(guān)鍵中間體如式11所示，其合成路線如下：

式中，R₁、R₂、R₃獨(dú)立為羥基保護(hù)基；

包括如下操作：

以(S)-(-)-5-羥甲基-2(5H)-呋喃酮為起始原料，對(duì)其OH基進(jìn)行保護(hù)，得化合物1；

對(duì)化合物1進(jìn)行甲基加成和羰基α位氧化反應(yīng)得化合物2；

化合物2經(jīng)羰基還原反應(yīng)得化合物3；

化合物3經(jīng)Wittig反應(yīng)得化合物4；

將化合物4靠近烯鍵的羥基進(jìn)行保護(hù)，得化合物5；

將化合物5的羥基進(jìn)行保護(hù)，得化合物6；

脫去化合物6的保護(hù)基R₃，得化合物7；

將化合物7的羥基氧化得化合物8；

化合物8經(jīng)Alder-ene反應(yīng)得化合物9；

化合物9的羥基經(jīng)氧化反應(yīng)得化合物10；

化合物10經(jīng)Wittig反應(yīng)得假白欖烷型二萜衍生物關(guān)鍵中間體化合物11。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述假白欖烷型二萜衍生物關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)式為。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：各操作的反應(yīng)條件獨(dú)立如下：

由化合物1合成化合物2的過(guò)程中，使用二甲基銅鋰試劑與化合物1的有機(jī)溶劑溶液反應(yīng)完全，萃取過(guò)濾之后冷凍干燥，干燥得到的粗產(chǎn)品溶解于有機(jī)溶劑中，加入雙三甲基硅氨基鋰和MoOPH，反應(yīng)完全得到化合物2；

化合物2與二異丁基氫化鋁反應(yīng)得到化合物3；

乙基三苯基溴化磷與正丁基鋰反應(yīng)完全后，再加入化合物3的有機(jī)溶劑溶液，反應(yīng)純化得到化合物4；

化合物7與過(guò)量戴斯馬丁試劑反應(yīng)，分離得到化合物8；

化合物8的溶液升溫至180～190℃反應(yīng)完全，層析分離得到化合物9；

將二甲基亞砜溶液和草酰氯混合，之后加入化合物9的溶液，反應(yīng)完全后終止反應(yīng)，分離得到化合物10；

在甲氧基甲基三苯基氯化磷溶液中加入雙三甲基硅氨基鋰，之后加入化合物10的溶液反應(yīng)，分離純化得到化合物11。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于：各操作的反應(yīng)條件獨(dú)立如下：

由化合物1合成化合物2的過(guò)程中，-20 ℃- 30 ℃下，使用5-10個(gè)當(dāng)量的二甲基銅鋰試劑與化合物1的有機(jī)溶劑溶液反應(yīng)完全，萃取過(guò)濾之后冷凍干燥，干燥得到的粗產(chǎn)品溶解于有機(jī)溶劑中，-50 ℃- 60 ℃下，加入3-5個(gè)當(dāng)量雙三甲基硅氨基鋰和2-3個(gè)當(dāng)量的MoOPH，反應(yīng)完全得到化合物2；

-50℃ -78 ℃下，化合物2與2-3個(gè)當(dāng)量的二異丁基氫化鋁反應(yīng)得到化合物3；

乙基三苯基溴化磷與正丁基鋰反應(yīng)完全后，0 ℃- 25℃下，再加入化合物3的有機(jī)溶劑溶液，反應(yīng)純化得到化合物4；

化合物7與過(guò)量戴斯馬丁試劑反應(yīng)，分離得到化合物8；

化合物8的溶液升溫至180～190℃反應(yīng)完全，柱層析分離得到化合物9；

-60℃ -78℃下，將二甲基亞砜溶液和草酰氯混合，之后加入化合物9的溶液，反應(yīng)完全后終止反應(yīng)，分離得到化合物10；

在甲氧基甲基三苯基氯化磷溶液中加入雙三甲基硅氨基鋰，0 ℃- 25℃下，加入化合物10的溶液反應(yīng)，分離純化得到化合物11。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：R₁、R₂、R₃獨(dú)立為T(mén)BDPS、TBS、Bz。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于：R₁=TBS、R₂=Bz、R₃=TBDPS。