[發(fā)明專利]一種兩性離子聚合物與肝素復(fù)合涂層和制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011156925.7
• 申請(qǐng)日: 2020-10-26
• 公開（公告）號(hào): CN112316218B
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宮永寬;李榮;白云杰;馬瑤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西北大學(xué)
• 主分類號(hào): A61L31/10
• 分類號(hào): A61L31/10;A61L31/14;A61L31/16;A61L33/10;A61L33/00;A61L33/06
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責(zé)任公司 61200
• 代理人: 姚詠華

本發(fā)明公開了一種兩性離子聚合物與肝素復(fù)合涂層和制備方法及其應(yīng)用，包括介導(dǎo)層、兩性離子聚合物層和肝素抗凝血層。涂層構(gòu)建包括：將需要涂覆改性的物體浸入仿生萬(wàn)能粘附分子的水溶液中，在物體表面形成具有表面氨基/羥基的介導(dǎo)層；然后浸入兩性離子聚合物溶液中形成多重酰胺鍵錨定涂層；最后在肝素溶液中與表面剩余的氨基發(fā)生酰胺化反應(yīng)接枝肝素。在仿生粘附的介導(dǎo)層表面使仿生粘附介導(dǎo)層形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，顯著提高了復(fù)合涂層的穩(wěn)定性及血液相容性。在多重酰胺鍵錨定的兩性離子聚合物表面共價(jià)鍵錨定肝素分子，具有優(yōu)異的抗凝血活性。本發(fā)明適用于多種材料及各種形狀器件表面直接構(gòu)建涂層，可獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定的抗凝血及抗生物污染性能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗凝血、抗生物污染材料及醫(yī)療器械表面改性領(lǐng)域，涉及一種抗凝血及抗生物污染的血液相容性涂層，具有抗血栓形成和抗生物成分粘附污染的功能材料涂層及其制備方法。

背景技術(shù)

由多種高分子材料構(gòu)成的血液透析系統(tǒng)、體外膜肺氧合系統(tǒng)、人工血管及各種導(dǎo)管，在挽救生命的同時(shí)，也對(duì)血液及人體健康造成危害。這些材料與血液接觸后，血液中的蛋白質(zhì)很快在表面吸附變性、激活，誘導(dǎo)血小板粘附、聚集及激活，引發(fā)內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)形成血栓，導(dǎo)致治療失敗并危害健康。另外，醫(yī)用導(dǎo)管在介入、使用及留置過(guò)程中，常引起細(xì)菌粘附、增值形成細(xì)菌膜，發(fā)生醫(yī)療感染事故危及生命。因此，在生物醫(yī)用高分子導(dǎo)管表面，特別是在氧合器及血液透析器的中空纖維膜表面構(gòu)建抗凝血涂層，抑制血栓形成及細(xì)菌粘附意義重大。

在醫(yī)用導(dǎo)管及中空纖維膜表面構(gòu)建肝素抗凝血涂層，研究及應(yīng)用的報(bào)道較多，其中肝素涂層及仿細(xì)胞膜磷酰膽堿聚合物涂層技術(shù)已經(jīng)有商業(yè)應(yīng)用。由于將水溶性好、在水溶液中帶較多負(fù)電荷的肝素分子穩(wěn)定結(jié)合在疏水性強(qiáng)、化學(xué)惰性的有機(jī)高分子材料表面非常困難，現(xiàn)有的肝素涂層方法是在這些材料表面先通過(guò)疏水作用吸附一層既有疏水性又有可反應(yīng)基團(tuán)或正電荷的聚合物過(guò)渡層，然后將肝素通過(guò)靜電吸附或共價(jià)鍵結(jié)合形成肝素涂層。這些基于吸附作用較弱的過(guò)渡層結(jié)合的肝素涂層在導(dǎo)管插入或血流沖刷過(guò)程中因結(jié)合穩(wěn)定性差容易發(fā)生溶解及脫落，導(dǎo)致抗凝性能在短時(shí)間內(nèi)急劇降低。與此同時(shí)，這種快速溶解或脫落的肝素進(jìn)入血液后，容易引起出血、血小板減少癥等不良反應(yīng)。另外，還包括涂層較厚會(huì)降低改性后真空纖維膜血液透析或氧合的效率；依靠疏水作用結(jié)合的過(guò)渡層在構(gòu)建時(shí)使用低表面能溶液會(huì)滲入氧合膜孔道內(nèi)部，從而降低膜孔憎水性而增加血液滲漏風(fēng)險(xiǎn)；帶負(fù)電荷的肝素涂層及部分肝素脫落后涂層的血液相容性不理想，發(fā)生血液蛋白質(zhì)及血小板粘附引發(fā)凝血及血栓。

目前報(bào)道及商業(yè)應(yīng)用的仿細(xì)胞膜磷酰膽堿(PC)聚合物涂層技技術(shù)，是將具有親水親油的兩親性PC聚合物用有機(jī)溶劑溶解后涂覆在醫(yī)用導(dǎo)管及中空纖維膜表面，溶劑揮發(fā)后形成不溶于水的PC聚合物涂層。這種涂層改性中空纖維膜表面時(shí)，因有機(jī)溶劑溶液會(huì)滲透到中空纖維膜的膜孔內(nèi)部，形成PC聚合物涂層而降低膜孔的憎水性，從而增大血液氧合過(guò)程中血液經(jīng)膜壁微孔滲漏的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，如何實(shí)現(xiàn)在水溶液中構(gòu)建超薄、結(jié)合穩(wěn)定的抗凝血涂層，同時(shí)盡可能降低或阻止親水性及兩親性聚合物對(duì)真空纖維膜管壁微孔通道憎水性的影響，已經(jīng)成為膜式氧合器、血液透析器，特別是長(zhǎng)期使用的體外膜肺氧合(ECMO)生命支持系統(tǒng)抗凝血涂層必須解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題之一在于，提供一種具有良好血液相容性的抗生物污染兩性離子聚合物與抗凝血效果良好的肝素形成的復(fù)合涂層，通過(guò)生物惰性的兩性離子聚合物與生物活性的肝素兩種抗凝血作用的結(jié)合，使復(fù)合涂層的抗凝血效果更高效持久。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題之二在于，提供一種兩性離子聚合物與肝素復(fù)合涂層的制備方法。通過(guò)兩性離子聚合物與肝素復(fù)合涂層僅在材料表面結(jié)合，不會(huì)進(jìn)入材料憎水性微孔中。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題之三在于，提供一種兩性離子聚合物與肝素復(fù)合涂層在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的應(yīng)用。

本發(fā)明是通過(guò)下述技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題之一，本發(fā)明的兩性離子聚合物與肝素復(fù)合涂層，包括介導(dǎo)層、兩性離子聚合物層和肝素抗凝血層。