[發明專利]一種舒更葡糖鈉藥物中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202011155155.4
• 申請日: 2020-10-26
• 公開（公告）號: CN112279938A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 陳本順;石利平;葉金星;徐春濤;程瑞華;李大偉;張維冰;郭炳華;孫偉振;錢若燦;劉春河;陸波
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 馬曉敏

本發明涉及藥物中間體合成技術領域，尤其是一種舒更葡糖鈉藥物中間體的制備方法，本發明方法以γ?環糊精為原料，在催化劑下，以N?碘代丁二酰亞胺(NIS)為鹵代試劑，方便快捷高效地制得6?全脫氧?6?全碘代?γ?環糊精。該制備方法的原料獲取容易，操作簡單，收率及純度均較高，更易于6?全脫氧?6?全碘代?γ?環糊精的工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物中間體合成領域，具體領域為一種舒更葡糖鈉藥物中間體的制備方法。

背景技術

舒更葡糖鈉是一種不通過抑制乙酰膽堿酯酶而起作用的神經肌肉阻滯的恢復劑，是第一個選擇性松弛結合劑(SRBA)，是20年來麻醉藥領域的第一重大進展。本品可使麻醉師在手術整個過程中很好的控制肌肉松弛的程度，提高數以百萬計手術的質量，使手術麻醉有了逆轉的可能。在臨床研究中，本品逆轉羅庫溴銨的時間為3min。

舒更葡糖鈉化學名為6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G,6H-八-S-(2-羧基乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G,6H-八硫基-γ-環糊精鈉鹽(1:8)，化學結構式如下：

6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精是制備舒更葡糖鈉的重要中間體。

專利WO0140316提供了一種舒更葡糖鈉中間體6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精制備路線，方法如下：

該方法以γ-環糊精為原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，與三苯基膦、碘、N,N-二甲基甲酰胺發生Vilsmeier-Hack反應，得到6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精。此路線會生產副產物三苯氧磷，后續需要多次純化才能清除，導致收率較低。

WO2012025937以γ-環糊精起始原料，通過五氯化磷氯化，得到6-全脫氧-6-全氯代-γ-環糊精，然后和3-巰基丙酸到目標化合物舒更葡糖鈉，該工藝生產時較多廢氣和廢液，造成嚴重的水污染。

CN105273095A以γ-環糊精起始原料，通過二氯亞砜和草酰氯，得到6-全脫氧-6-全氯代-γ-環糊精，然后和3-巰基丙酸到目標化合物舒更葡糖鈉。該路線氯化試劑為液體，不易運輸和稱量，生產時較多廢氣和廢液，造成嚴重的水污染。

CN201910186747.3將二甲基甲酰胺，γ-環糊精，三苯基磷混合溶劑；降溫至0-5℃，滴加二溴海因的DMF的溶液，滴加過程控溫≤60℃，滴加完畢，將反應體系升溫至75-90℃，反應3-5小時；向反應混合物中加入甲醇，滴加氫氧化鈉水溶液調節pH至8-10；然后再滴加水，滴加完畢，攪拌反應3-5小時；過濾，用甲醇洗滌，得到6-全脫氧-6-全溴代-γ-環糊精。

鑒于舒更葡糖鈉藥物在逆轉羅庫溴銨的重要性，因此開發一種收率更高、更為經濟、更利于工業化生產的制備中間體6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精的新方法是十分必要的。

發明內容

本發明的目的在于提供一種操作簡單、更為經濟的舒更葡糖鈉藥物中間體的制備方法，以解決現有技術中舒更葡糖鈉藥物中間體制備過程需要多次純化清除副產物三苯氧磷的難題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種舒更葡糖鈉藥物中間體的制備方法，以γ-環糊精為原料，在催化劑下，以N-碘代丁二酰亞胺(NIS)為鹵代試劑，制得6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精；

其中，γ-環糊精、催化劑和鹵代試劑的摩爾比為1：4～8：10～16。

其中，所述催化劑為N，N-二甲基硫脲或N，N-二乙基硫脲。優選的，所述的催化劑為N，N-二甲基硫脲。