[發明專利]（S）-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成方法

有效

• 申請號: 202011142114.1
• 申請日: 2020-10-22
• 公開（公告）號: CN112142663B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 李彥雄;徐亮;蒙發明;于永海
• 申請（專利權）人: 中山奕安泰醫藥科技有限公司;佛山奕安賽醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02;C07D211/90;B01J31/02
• 代理公司: 華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 鄭彤

本發明涉及一種(S)?1?苯基?1,2,3,4?四氫異喹啉的合成方法。包括如下步驟：將1?苯基?3,4?二氫異喹啉、手性催化劑、酸和溶劑混合，反應；所述手性催化劑的結構式如式(I)所示。在該氫化還原的過程中可一步生成高手性純度的(S)?1?苯基?1,2,3,4?四氫異喹啉，同時產物易于分離純化，產率高。另外，反應條件溫和，工藝穩定，反應操作簡便安全，生產成本低，三廢處理簡單易行，環境友好，反應過程中使用的設備簡單，原料易得，生產成本低，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，特別是涉及(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成方法。

背景技術

索菲那新是日本Astellas公司研發的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，主要用于治療尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動癥。索菲那新的化學名為(3R)-1-氮雜二環[2，2，2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-1，4-二氫異奎啉-2-(1H)-羧酸酯，結構如下式(1)所示：

由式(1)可知，索非那新包含兩個手性中心，一個手性中心位于異喹啉(2) 結構單元上，另一手性中心位于奎寧環醇結構單元。因此索非那新的合成方法通常是以(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉(式(2))與奎寧環醇(式(3)) 為原料制備而成，其中(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉是制備索菲那新的重要中間體。

目前，(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成主要通過硼氫化物還原，再通過拆分劑，如酒石酸或生物拆分劑進行拆分獲得。但是該方法不僅收率較低，而且產物光學純度較差，需多次進行純化。

發明內容

基于此，有必要提供一種(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成方法。該合成方法可以一步生成高手性純度的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉，同時產物易于分離純化，且產物易于分離純化，收率高。

一種(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成方法，包括如下步驟：

將1-苯基-3,4-二氫異喹啉、手性催化劑、酸和溶劑混合，反應；

所述手性催化劑的結構式如式(I)所示：

R選自氫原子、具有1-20個碳原子直鏈烷基、具有3-20個碳原子的支鏈烷基、具有3-10個碳原子的環烷基、具有3-10個環原子的雜環基、具有1-20個碳原子的烷氧基、三氟甲基、鹵素、氨基、氰基、羥基、硝基、酯基、酰胺基、取代或未取代具有6-20個環原子的芳基、取代或未取代具有5-20個環原子的雜芳基。

在其中一個實施例中，所述1-苯基-3,4-二氫異喹啉與所述手性催化劑的摩爾比為1:0.8～1:1.5。

在其中一個實施例中，所述1-苯基-3,4-二氫異喹啉與所述手性催化劑的摩爾比為1:1.0～1:1.3。

在其中一個實施例中，所述的酸選自三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、鹽酸和磷酸中的至少一種。

在其中一個實施例中，所述1-苯基-3,4-二氫異喹啉與所述酸的摩爾比為 1:0.2-1:0.6。

在其中一個實施例中，所述1-苯基-3,4-二氫異喹啉與所述酸的摩爾比為 1:0.3-1:0.4。

在其中一個實施例中，所述反應的溫度為10℃～60℃，時間為5h～40h。

在其中一個實施例中，所述反應的溫度為20℃～40℃，時間為15h～30h。

在其中一個實施例中，所述的溶劑選自氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃和乙腈中的至少一種。