[發明專利]奧美拉唑中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202011141635.5
• 申請日: 2020-10-22
• 公開（公告）號: CN112142653B
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 王啟衛;韓成;繆小榮;黃國建
• 申請（專利權）人: 成都百泉生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/65
• 分類號: C07D213/65
• 代理公司: 廣州廣典知識產權代理事務所(普通合伙) 44365
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

本發明涉及一種奧美拉唑中間體的制備方法。該方法以N?甲氧基?4?甲氧基?3，5?二甲基吡啶鹽為原料，加入金屬離子作為添加劑，在過硫酸鹽的作用下，高效制得2?羥甲基?3,5?二甲基?4?甲氧基吡啶，再將其進一步轉化為2?氯甲基?3，5?二甲基?4?甲氧基吡啶鹽酸鹽。該方法使2?羥甲基?3,5?二甲基?4?甲氧基吡啶的轉化率、收率和品質均得到顯著提升，從而使進一步反應所得的2?氯甲基?3，5?二甲基?4?甲氧基吡啶鹽酸鹽的純度提高，雜質含量降低，可以有效提高產物收率和生產效率，提高生產能力，降低生產成本。

技術領域

本發明涉及有機合成和醫藥技術領域，特別是涉及一種奧美拉唑中間體的制備方法。

背景技術

奧美拉唑(Omeprazole)，化學名5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，是一種苯并咪唑類質子泵抑制劑，用于消化性潰瘍、食管反流病、胃泌素瘤綜合癥和幽門螺桿菌的治療。2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽是制備奧美拉唑的關鍵中間體。

美國專利US4544750A中記載了奧美拉唑的關鍵中間體2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法，該方法先獲得N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶磺酸單甲酯鹽；N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶磺酸單甲酯鹽在含有過硫酸銨的甲醇溶液中發生重排反應得到(2-羥甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；2-羥甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶進一步與氯-脫羥基化試劑反應得到2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽。該方法相對于其它現有方法原料成本更低，是一種更加經濟的制備奧美拉唑中間體的方法。但是，使用該方法獲得的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的純度較低，需要通過多次反復結晶純化才能得到質量合格的產物，嚴重影響生產效率和產物收率，不利于工業化規模生產。

因此，仍然需要發展一種更高效、更簡便、產物收率高、純度高的奧美拉唑中間體2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法。

發明內容

基于此，本發明的目的在于提供一種產物收率高、純度高的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法。

為了達到上述目的，本發明首先提供了一種2-羥甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制備方法，該方法能夠高收率地獲得高純度的2-羥甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶，再以2-羥甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶為原料可以高收率地獲得高純度的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽。

具體技術方案如下：

一種式III所示的2-羥甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制備方法，包括如下步驟：

在溶劑中，式II所示的N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽在金屬離子和過硫酸鹽的存在下反應，即得所述2-羥甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；

其反應式如下：

其中，X^-為與N-甲氧基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鹽中的氮正離子成鹽的負離子；

所述溶劑為醇和水的混合溶劑。

在其中一些實施例中，所述金屬離子為Fe³⁺、Fe²⁺、Ag⁺、Cu²⁺、或者Cu⁺。

在其中一些實施例中，所述金屬離子為Ag⁺。

在其中一些實施例中，所述過硫酸鹽為過硫酸銨。

在其中一些實施例中，所述溶劑為甲醇和水的混合溶劑。