[發明專利]一種烏苯美司原料藥中的雜質及其制備方法

在審

• 申請號: 202011138447.7
• 申請日: 2020-10-22
• 公開（公告）號: CN112125951A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 吳子強;劉東華;于玉根;雷光華;陳齊陽;袁文
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07K5/023
• 分類號: C07K5/023;C07K1/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種烏苯美司原料藥制備過程產生的一種雜質，同時提供了該雜質的制備方法，本發明制備得到的該雜質純度達到99%，能夠作為對照品用于烏苯美司原料藥及其制劑產品的質量控制過程。

技術領域

本發明涉及藥物合成方法領域，具體涉及一種烏苯美司生產過程中產生的雜質以及該雜質的制備方法。

背景技術

烏苯美司(Ubenimex；Bestatin)是從橄欖網狀鏈霉菌的培養液中分離而得的一種低分子二肽化合物，它具有抑制腫瘤細胞表面氨基肽酶B、N和亮氨酸氨基肽酶作用，誘導腫瘤細胞凋亡和促進宿主細胞免疫功能，增強抗癌作用的雙重功能，于1987年在日本上市。烏苯美司在臨床上常和其他化療藥物聯合應用于急性髓性的白血病、慢性髓性的白血病、肺鱗癌、惡性黑色素瘤、胃瘤等的治療；和放療聯合，用于鼻咽癌等腫瘤疾病的治療，還用于各種因素引起的免疫功能低下者，試用于骨髓發育不良綜合癥及單純紅細胞再生不良癥的治療。各種臨床結果反饋該藥物在增強人體免疫能力方面具有顯著療效，烏苯美司能顯著提高癌癥患者的生存率，改善其生活質量。烏苯美司化學名為N-[(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸，結構式如下：

最早合成烏苯美司的方法是生物化學的細菌發酵方法，由Umezawa H等公開于J.Antibiot.1976,29,97。隨著全球對烏苯美司需求不斷增加，僅通過發酵生產烏苯美司已經不能滿足藥品市場的需求，而利用化學合成的方法更有利于工業化生產，越來越多的化學合成方法被報道。但由于烏苯美司結構復雜，結構中的肽鍵對酸堿敏感，且高溫下不穩定，已報道的一些合成路線需要使用昂貴實際和危險化學品或產品純度太低，因此能應用于工業化生產的路線目前只有一條，由抗生素雜志(Journal of Antibiotics，1983,36(6)：695-699)發表，反應路線為：

烏苯美司含有三個手性中心，因此合成得到的烏苯美司原料藥中可能含有有7個光學異構體雜質，此外合成過程中還會產生例如式Ⅵ、Ⅶ化合物等一系列的衍生物雜質。

另外，現有技術CN109721505A還公開了一種烏苯美司合成中的雜質化合物，結構式為：

烏苯美司合成過程中可能產生如此多的雜質，導致烏苯美司原料藥的質量控制存在難度，難以生產出高質量的烏苯美司原料。而發明人在制備烏苯美司原料藥過程中發現，除了上述已公開的雜質外，還存在量極少但對原料藥產品質量有影響的雜質。由于量極少難以收集進行結構確證，為烏苯美司原料藥的質量控制帶來了困難。但為了獲得高質量的烏苯美司原料藥并進一步制備安全有效的烏苯美司制劑，有必要對該雜質進行結構確證并合成出純度較高的該雜質化合物用于烏苯美司原料藥的質量控制過程。

發明內容

本發明提供一種烏苯美司原料藥制備過程產生的一種雜質及其制備方法，本發明制備得到的該雜質純度達到99％，能夠作為對照品用于烏苯美司原料藥及其制劑產品的質量控制過程。

本發明提供的一種烏苯美司原料藥中的雜質，其特征在于，所述雜質的結構式如式Ⅰ所示：

在烏苯美司生產過程中，發現產生的目標雜質影響烏苯美司質量，但由于產生的量太少，無法收集足夠量符合進行結構確證要求的樣品。

本發明在通過液質聯用測試得到該雜質的分子量后進行分析，推測該雜質可能是由起始物料(2S,3R)-4-苯基-3-芐氧甲酰氨基-2-羥基丁酸中有未保護氨基的(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酸存在，反生如下的副反應而產生的雜質Ⅰ：