[發(fā)明專利]一種恩曲他濱、替諾福韋復(fù)方片及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011137842.3
• 申請日: 2020-10-22
• 公開（公告）號: CN112274488B
• 公開（公告）日: 2022-08-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳小峰;王哲;王志邦;朱禮根;黃楠;劉安友;何麓璐;夏玉明;杜坤
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽貝克生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/22;A61K47/18;A61K31/513;A61K31/675;A61P31/18
• 代理公司: 北京市中聯(lián)創(chuàng)和知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11364
• 代理人: 康秀敏;王錚

本發(fā)明提供了一種恩曲他濱、替諾福韋復(fù)方片及其制備方法，所述復(fù)方片包括組合物1、組合物2，分別經(jīng)制粒后按1：0.4?1.5進行混合；所述組合物1包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯200?300份、填充劑70?150份、穩(wěn)定劑50?100份、崩解劑20?30份、潤滑劑3?6份；所述組合物2包括恩曲他濱200?300份、填充劑100?200份、崩解劑10?20份、潤滑劑3?6份。本發(fā)明所述的復(fù)方片通過對工藝、組分進行優(yōu)化，能夠減少在制備過程中，特別是在多維運動混合機中混合過程的雜質(zhì)產(chǎn)生，提高穩(wěn)定性以及混合均一性；同時本發(fā)明的工藝簡單，藥物的穩(wěn)定性、溶出性好，耐藥發(fā)生率低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種恩曲他濱、替諾福韋復(fù)方片及其制備方法。

背景技術(shù)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，簡稱AIDS，艾滋病)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，簡稱HIV，俗稱艾滋病病毒)引起的惡性傳染病。艾滋病病毒是一種RNA病毒，通過攻擊人體免疫系統(tǒng)，破壞免疫平衡，從而使人體感染其它疾病，導(dǎo)致各種復(fù)合感染而死亡。HIV病毒感染宿主細(xì)胞后，大量繁殖、破壞CD4+T淋巴細(xì)胞，使機體抵抗力下降，導(dǎo)致各種復(fù)合感染而死亡。

高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)在抑制HIV復(fù)制方面效果顯著，可作為暴露之前的預(yù)防，同時也能明顯改善患者的預(yù)后，是目前公認(rèn)最有效的療法之一。臨床常用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物均無法徹底清除病毒，通常需要患者終身服用。由于HBV復(fù)制中需進行逆轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致天然復(fù)制錯誤率比其它DNA病毒要高，導(dǎo)致耐藥變異株可能在用藥前和/或用藥中產(chǎn)生。用藥后，藥物敏感的野型病毒株受到抑制；而耐藥變異株得以有更多空間進行復(fù)制，當(dāng)其成為優(yōu)勢種群后，即表現(xiàn)出耐藥性，而這是HAART療效的下降或者失敗的主要原因。

作為核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)的恩曲他濱(FTC)和富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)，二者分別屬于L-核苷類藥物、無環(huán)類核苷酸類似物，具有不同的耐藥位點且無明顯交叉，聯(lián)合用藥時可降低耐藥的發(fā)生。如公開號CN1738628A，名稱為：用于聯(lián)合抗病毒治療的組合物和方法的中國專利，公開了將FTC、TDF共同進行濕法制粒，制備藥物組合物，用于艾滋病的治療，但最終產(chǎn)品含量在存儲過程中的穩(wěn)定性較差。公開號CN110251476A的中國專利，公開了一種恩曲他濱替諾福韋藥物組合物，通過用異丙醇代替水進行濕法制粒，提高恩曲他濱和替諾福韋二吡呋酯藥物組合物的穩(wěn)定性，但其純度、穩(wěn)定性仍不夠理想。

由于恩曲他濱、富馬酸替諾福韋二吡呋酯理化性質(zhì)不同，增加了復(fù)方片的制備難度，目前復(fù)方片的制備、存儲穩(wěn)定性較差，影響用藥安全性、有效性。

發(fā)明內(nèi)容

申請人通過實驗研究發(fā)現(xiàn)：混合過程中兩種主藥不斷的相互接觸、碰撞，存在一定的降解，并容易受到濕度、混合時間、載料量的影響。有鑒于此，本發(fā)明旨在提出一種恩曲他濱、替諾福韋復(fù)方片及制備方法，以解決現(xiàn)有制備工藝中存在部分降解且穩(wěn)定性較差的問題。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：

一種恩曲他濱、替諾福韋復(fù)方片，包括組合物1、組合物2，分別經(jīng)制粒后按1：0.4-1.5進行混合；所述組合物1包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯200-300份、填充劑70-150份、穩(wěn)定劑50-100份、崩解劑20-30份、潤滑劑3-6份；所述組合物2包括恩曲他濱200-300份、填充劑100-200份、崩解劑10-20份、潤滑劑3-6份。通過分別對恩曲他濱、富馬酸替諾福韋二吡呋酯制粒后再進行混合，能有效提高混合過程中的穩(wěn)定性。

進一步的，所述填充劑包括乳糖、微晶纖維素、甘露醇、蔗糖、糊精中的至少一種。優(yōu)選的，所述填充劑為乳糖、微晶纖維素按3：1混合組成。

更進一步的，所述穩(wěn)定劑包括預(yù)膠化淀粉。優(yōu)選的，所述穩(wěn)定劑由預(yù)化淀粉：抗壞血酸棕櫚酸酯：苯丙氨酸＝100:12:3組成。