[發明專利]替諾福韋混合氨基磷酸酯化合物、其藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 202011135023.5
• 申請日: 2020-10-21
• 公開（公告）號: CN112175008A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 劉洪海
• 申請（專利權）人: 佛山科學技術學院
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/20;A61P31/18
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 劉俊文

本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種替諾福韋混合氨基磷酸酯化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途，特別是作為治療乙型肝炎的用途。試驗證明本發明化合物具有抑制HBV病毒復制的活性，同時所述替諾福韋混合氨基磷酸酯化合物具有比目前治療乙型肝炎藥物TAF(韋立得)體外活性高、開發系數大等優點，可用于治療乙型肝炎藥物的開發。

技術領域

本發明涉及一種替諾福韋混合氨基磷酸酯化合物及其鹽，尤其涉及一種具有抑制HIV-1/HBV病毒復制活性的替諾福韋混合氨基磷酸酯化合物及其鹽、其藥物組合物及其應用。

背景技術

目前治療乙肝的一類用藥ETV(恩替卡韋)、TDF(韋瑞德)、 TAF(韋立得)，自上市以來，各有優缺點。ETV的優點：副作用小；缺點：有一定的耐藥，孕婦禁用；TDF優點：抗病毒效果好，極少耐藥；缺點：有一定的腎毒性，長期應用會對骨骼和腎臟有一定的副作用；TAF優點：與TDF抗病毒效果相當，提高了腎臟和骨骼實驗室安全參數，極少耐藥，使用劑量僅為一代替諾福韋的十二分之一。韋立得(TAF)是治療乙肝的新型口服方案，雖不能完全治愈乙肝，但是其功效有了大大的提升，能夠很好的控制乙肝病毒量。

在臨床效果上，TAF和TDF在治療乙肝有相同的臨床效果，但是TAF的用量更小，毒性更低，在耐藥性和聯合治療中會發揮更大的作用。但由于TAF進入人體后要脫落一分子的苯酚，所以TAF復方制劑上市以來逐漸表現出來了不容忽視的毒副作用：乳酸中毒及嚴重肝臟腫大合并脂肪肝。因此開發具有獨立知識產權的TAF的類似物，保持結構的微小變化，維持TAF優秀的抗病毒活性，同時具有在血漿中更好的穩定性和口服生物利用度意義重大。

綜上，雖然目前全球的艾滋病/乙肝治療藥物，吉利德公司的 TDF、TAF復方制劑仍然任然占據絕對優勢，但是我們的基于TNF 的治療艾滋病/乙肝藥物研究仍然意義巨大。進一步改善其人體的生物利用度、提高活性、降低毒副作用而充分發揮治療乙肝和艾滋病的藥效仍然具有重要的價值。

發明內容

在對替諾福韋艾拉酚胺(TAF)類似物的前藥研究過程中，我們發現，把TAF的苯環替換成氨基NHR鏈后，活性有所升高，生物活性選擇系數SI也有所升高，這樣使得研究樣品的使用劑量比較TAF 可以進一步降低，即可以進一步降低TAF的毒性，同時保持TAF的活性，在組織細胞特別是肝細胞中藥物濃度與TAF相比有顯著的增加，所以本發明的替諾福韋混合氨基磷酸酯化合物由于可以顯著提高對乙肝和艾滋病的治療效果，并極大的降低TDF或TAF引起的腎毒性和骨毒性。由此提出了下述發明。

本發明采用的技術方案為公開了具有結構(Ia)的替諾福韋混合氨基磷酸酯化合物及其鹽，

其中：R_a、R_b、R_c和R_d分別獨立表示(C₆-C₂₀)芳基、(C₁-C₁₂)烷基或(C₆-C₂₀)芳基(C₁-C₁₂)烷基中的任意一種，R_e和R_f分別獨立表示氫或 (C₁-C₁₂)烷基中的任意一種；并且，當R_c與R_d同時為甲基或同時為苯甲基、R_e與R_f同時為氫，且R_a等于R_b時，與磷原子相連的兩個氨基酸酯不同時為S構型。

本發明所述的替諾福韋混合氨基磷酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R_e與R_f同時為氫，與磷原子相連的氨基酸酯為R構型或S構型，所述替諾福韋混合氨基磷酸酯化合物的結構式選自如下結構式之一：