[發明專利]一種合成維生素K2的新方法

有效

• 申請號: 202011133385.0
• 申請日: 2020-10-21
• 公開（公告）號: CN112209814B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 楊小龍;裴啤兵;張建軍;楊鐵波;陳潛
• 申請（專利權）人: 黃岡魯班藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C46/00
• 分類號: C07C46/00;C07C50/14;C07C41/30;C07C43/215;C07F5/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

本發明公開了一種合成維生素K2的新方法。所述方法利用結構全新的式4化合物作為中間體，從而能夠簡單、安全、高收率地合成維生素K2。本發明的方法有利于維生素K2的工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥和精細化工領域；具體地說，本發明涉及維生素K2的新合成方法。

背景技術

維生素K2是一類重要的脂溶性凝血類維生素，是罕見的油脂資源。因其在食品中含量極少，素有“鈾金維生素”之稱，具有預防和治療骨質疏松動脈鈣化、心血管疾病、腫瘤及帕金森癥等多種重要的生理功能。

維生素K2(Menaquinone，VK2，MK-4)為甲萘醌類化合物，是淡黃色晶體或油狀液體。結構如下：

簡寫為：

2003年Min等(J?H?Min，J?S?Lee，J?D?Yang.J.Org.Chem.，2003，68(20)：7925～7927)提出了一種合成維生素K2的方法，即為側鏈延長法。首先1,4二甲氧基-2-甲基萘醌(式2)與一個短側鏈通過F-C反應結合，兩個短鏈通過親核取代反應偶聯，從而合成了MK-4，收率62％。此合成方法中，進行脫砜基烯烴化消除反應時雙鍵會發生一定數目的遷移，部分2,3位雙鍵遷移到3,4位，這個問題始終無法解決，導致產品中的雙鍵遷移雜質多。

WO2011/117324A2報道了一種合成維生素K2的方法。然而，WO2011/117324A2中只是報道了上述合成路線，沒有公開具體的實施例和收率。本發明人在研發過程中，參照WO2011/117324A2中路線，進行了實驗。結果發現該工藝存在雙鍵遷移雜質多、反應試劑危險、不易操作、工業化生產困難且合成收率不高等缺陷。

因此，本領域急需新的維生素K2合成方法，從而能夠簡單、高收率地合成維生素K2。

發明內容

本發明的目的在于提供維生素K2的合成方法，該方法應具備操作簡單、易于工業化生產、高收率、反應條件溫和等優點。

在第一方面，本發明提供一種維生素K2的合成方法，所述方法如下式所示：

包括：

1)將式3化合物與聯硼酸頻哪醇酯(式5化合物)反應得到式4化合物；

2)將步驟1)得到的式4化合物與式6化合物進行偶聯反應得到式7化合物；和

3)將步驟2)得到的式7化合物脫保護得到維生素K2。

在優選的實施方式中，步驟3)中利用硝酸鈰銨(CAN)對式7化合物進行脫保護。

在具體的實施方式中，在步驟1)中，2-溴-1,4二甲氧基-3-甲基萘醌(式3化合物)與聯硼酸頻哪醇酯(式5化合物)在堿B1和催化劑C1(鈀金屬化合物或鎳金屬化合物)作用下于S1溶劑中，溫度T1下發生偶聯反應得到式4化合物。

在具體的實施方式中，所述的溶劑S1為甲苯、二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、甲基吡咯烷酮(NMP)；優選二氧六環；和/或

所述的堿B1為N,N-二異丙基乙胺(DIEPA)、叔丁醇鉀、醋酸鉀，磷酸鉀；優選磷酸鉀；和/或

所述的催化劑C1為氯化鎳、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鎳(dppfNiCl2)、四三苯基膦鎳、氯化鈀、四三苯基膦鈀、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(dppfPdCl2)；優選dppfPdCl2。

在具體的實施方式中，所述的堿B1的用量為：1eq–6eq；優選2eq-4eq；和/或