[發明專利]綴合物的抗乙肝用途

在審

• 申請號: 202011130887.8
• 申請日: 2020-10-21
• 公開（公告）號: CN112043708A
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發明（設計）人: 李玲;李翠玉;楊衍秋;杜志博;彭韙
• 申請（專利權）人: 中山萬漢制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P31/20;C07D405/14;C07D409/14
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本發明主要提供了一種綴合物在制備用于治療乙肝病毒感染的藥物中的用途，所述綴合物是利用奧利司他結構中的甲酰基將其連接到苯氨基嘧啶類化合物結構中的氨基而得，具體的綴合物與苯氨基嘧啶類化合物的定義見說明書。體外試驗結果顯示，本發明所述的綴合物對HBV DNA復制的IC₅₀顯著低于奧利司他與對應的苯氨基嘧啶類化合物以1:1的摩爾比聯合用藥時的IC₅₀。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及奧利司他與苯氨基嘧啶類化合物形成的綴合物在制備用于治療乙肝病毒感染的藥物中的用途。

背景技術

乙肝是由乙肝病毒(HBV)所致的一種具有潛在致死性的肝臟感染性疾病，能提高患者肝硬化與肝癌的死亡風險。世界衛生組織(WHO)指出，全球范圍內約2570萬人攜帶有HBV感染，而2015年共有88.7萬人死于HBV，其中大部分死于HBV所致的包括肝硬化與肝細胞癌在內的并發癥，因此HBV是全球各國共同面臨的公共衛生挑戰。Esser K等人在Lipaseinhibitor orlistat prevents hepatitis B virus infection by targeting an earlystep in the virus life cycle一文(出處：Antiviral Res.2018Jan 5；151:4-7.)發現，脂肪酶抑制劑類減肥藥物奧利司他(orlistat)可通過作用于HBV病毒生命周期的早期階段而阻止其感染宿主細胞，本申請人早期研究發現20μM的奧利司他對HBV病毒復制的抑制率約為30％(出處：CN108524472A)

嘧啶類化合物與HBV病毒的生命周期有著一定的關聯，比如Guo L等人在RecentAdvances in HBV Reactivation Research.一文(出處：Biomed Res Int.2018 Dec 26；2018:2931402.)，具有具有苯氨基嘧啶結構母核的伊馬替尼會對乙肝病毒產生再激活(reactivation)的作用；Sebastien Boucle等人在Synthesis and antiviral evaluationof novel heteroarylpyrimidines analogs as HBV capsid effectors一文(出處：Bioorg Med Chem Lett.2017 Feb 15；27(4):904-910.)中披露具有抗HBV活性的雜芳香基嘧啶類化合物，所述的嘧啶類化合物在嘧啶母核環上同時具有吡啶基與苯甲基取代。在此教導下，本發明人的前期研發發現US5521184中披露的其他苯氨基嘧啶類化合物對HBV病毒復制的IC₅₀值在70～300μM之間。

雖然通過化學反應將結構迥異的兩個分子制得的綴合物會因為同時具有兩個位點而產生協同的抑制作用，然而因為現有技術尚未披露奧利司他與苯氨基嘧啶形成的綴合物兩種藥效基團的距離是否與其在HBV內上兩個作用位點的空間距離是否一致，因此無法預見所得綴合物能同時作用于兩個位點，從而無法進一步預見所述綴合物對脂肪酶的抑制作用優于奧利司他與所述苯氨基嘧啶類化合物聯合用藥對HBV的抑制作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種奧利司他與苯氨基嘧啶類化合物形成的綴合物在制備用于治療乙肝病毒感染的藥物中的用途，所述綴合物對HBV的抑制作用顯著優于奧利司他與苯氨基嘧啶化合物以1:1摩爾比合用時對HBV的抑制作用。

為了實現上述目的，本發明一方面提供了一種綴合物在制備用于治療乙肝病毒感染的藥物中的用途，其特征在于，所述的綴合物是選自：

(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧雜環丁-2-基)十三烷-2-基((5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，

(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧雜環丁-2-基)十三烷-2-基((4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，