[發明專利]取代苯并或吡啶并嘧啶胺類抑制劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011128302.9
• 申請日: 2020-10-20
• 公開（公告）號: CN114380805A
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: 呂彬華;崔大為;張青;柴傳柯;梁輝
• 申請（專利權）人: 蘇州澤璟生物制藥股份有限公司;上海澤璟醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D405/14;C07D401/14;C07D239/94;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00;A61P9/00;A61P31/00;A61P37/02;A61P3/00;A61K31/517
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 賈軍華;徐迅

本發明涉及取代苯并或吡啶并嘧啶胺類抑制劑及其制備方法和應用。具體地，本發明化合物具有式(I)所示結構，本發明還公開了所述化合物的制備方法及其作為SOS1抑制劑的用途，本發明化合物對SOS1具有很好的選擇性抑制作用且具有更好的藥效學、藥代動力學性能和更低的毒副作用。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種取代苯并或吡啶并嘧啶胺類抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

肺癌是人類癌癥致死的重要原因之一。按照細胞類型肺癌可以分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌患者的85％。據統計2016年全球NSCLC的市場約為209億美元，其中美國市場占據一半，其次是日本、德國和中國。從現有趨勢來看，非小細胞肺癌市場保持著持續增長，預計2023年全球市場將達到540億美元(Nature，2018；553(7689):446-454)。

目前NSCLC的主要治療用藥分為化療藥物、分子靶向藥物以及腫瘤免疫療法等。其中化療藥物主要包括吉西他濱、紫杉醇以及鉑類藥物等，但是這類藥物普遍具有選擇性差、毒性大從而導致比較強烈的毒副作用。近年來，分子靶向藥物因其選擇性較高、毒副作用相對較小，能夠實現精準治療等明顯優勢從而逐漸成為研究熱點。現有的NSCLC分子靶向藥物包括EGFR抑制劑(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)，ALK抑制劑(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奧卡替尼等)，以及VEGFR抑制劑(Sorafenib、Regorafenib、Cabozantinib、Sunitinib、多納非尼等)(Current Medicinal Chemistry,2019,26,1-39)。

KRAS突變發生在20-40％的肺腺癌中，這一患病率在西方(vs亞洲)人群中更高(26％vs 11％)，在吸煙者(vs非吸煙者)中更高(30％vs 10％)。最常見的突變發生在密碼子12和13中，最常見的突變包括G12C、G12V和G12D。到目前為止，市場上仍然沒有針對KRAS突變的藥物被批準上市。

在細胞內，KRAS蛋白在失活和激活狀態之間轉變，當KRAS與鳥苷二磷酸(GDP)結合時，它處于失活狀態，當它與鳥苷三磷酸(GTP)結合時，它處于激活狀態，并且可以激活下游信號通路。KRAS在失活與激活狀態之間的轉換受到兩類因子的調節。一類是鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，這類蛋白催化KRAS與GTP的結合，從而促進KRAS的激活，其中包括SOS1蛋白。另一類是GTP酶激活蛋白(GAP)，這類蛋白能夠促進與KRAS結合的GTP水解成為GDP，從而抑制KRAS的活性。

到目前為止，已經確定了三大類特定于RAS的GEF，在腫瘤中主要發現SOS蛋白參與。SOS蛋白在體內廣泛表達，含有兩個亞型SOS1和SOS2。已發表的數據表明，在突變KRAS激活和致癌信號中，SOS 1起著關鍵作用。SOS1水平的降低導致了攜帶KRAS突變的腫瘤細胞的增殖率和存活率的降低，而KRAS野生型細胞系則未見影響。SOS1缺失的效果不能通過引入一個在催化位點發生突變的SOS1來挽救，這說明SOS1 GEF活性在KRAS突變癌細胞中的重要作用(參見WO2019122129A1)。

由于不管是突變的還是野生型的KRAS結合GTP都依賴于SOS1，所以選擇性的抑制SOS1之后，不管KRAS突變與否，都能阻止SOS1與KRAS的相互作用從而最終抑制KRAS激活。

由于SOS1靶蛋白在病理學上與多種疾病相關，因此目前還需要新型的SOS1抑制劑用于臨床治療。高選擇性高活性的SOS1抑制劑可以對KRAS突變導致的癌癥等疾病更有效治療，以及減少脫靶效應的潛力，因而具有更迫切的臨床需求。

發明內容

本發明的目的在于提供一類新型的對SOS1有選擇性抑制作用和/或更好藥效學性能的化合物及其用途。