[發明專利]阿瑞匹坦中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202011124089.4
• 申請日: 2020-10-20
• 公開（公告）號: CN112174909B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 李彥雄;蒙發明;徐亮;郭俊
• 申請（專利權）人: 中山奕安泰醫藥科技有限公司;佛山奕安賽醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32
• 代理公司: 華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 杜寒宇

本發明涉及一種阿瑞匹坦中間體的制備方法。所述制備方法包括以下步驟：混合具有式1所示結構的化合物、手性催化劑、酸和溶劑，攪拌，制備具有式2所示結構的化合物；所述手性催化劑具有式(I)所示的結構。該方法收率、純度和手性純度均較高，且對環境友善。

技術領域

本發明涉及有機化學技術領域，特別是涉及阿瑞匹坦中間體的制備方法。

背景技術

阿瑞匹坦(Aprepitant)，化學名為5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2H-1,2,4-三唑-3-酮，其結構式下所示：

阿瑞匹坦是默沙東公司研發、生產的一種高度選擇性的NK1受體拮抗劑。臨床上主要用于預防高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復治療過程中出現的急性和遲發性惡心和嘔吐。

阿瑞匹坦的結構中，存在3個手性中心，其制備路線中包括一個重要的手性中間體，所述手性中間體也有3個手性中心，結構如下：

已有文獻報道，涉及以高壓氫氣為氫源，采用不對稱氫化催化法合成上述手性中間體，這種方法反應條件苛刻，不適用于工業化生產。

發明內容

基于此，本發明提供一種阿瑞匹坦中間體的制備方法，收率高，光學純度好，反應條件溫和，無需復雜設備。

具體技術方案為：

一種阿瑞匹坦中間體的制備方法，包括以下步驟：

混合具有式1所示結構的化合物、手性催化劑、酸和溶劑，攪拌，制備具有式2所示結構的化合物；

所述手性催化劑具有式(I)所示的結構：

所述R選自氫原子、具有1-20個碳原子的直鏈烷基、具有3-20個碳原子的支鏈烷基、具有3-10個碳原子的環烷基、或取代或未取代的苯基。

在一個優選的實施方式中，所述具有式1所示結構的化合物和手性催化劑的摩爾比為1:(1-2)。

在一個優選的實施方式中，所述具有式1所示結構的化合物和手性催化劑的摩爾比為1:(1-1.5)。

在一個優選的實施方式中，所述具有式1所示結構的化合物和酸的摩爾比為1：(0.1-0.5)。

在一個優選的實施方式中，所述酸為質子酸。

在一個優選的實施方式中，所述質子酸選自三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、鹽酸和磷酸中的一種或幾種。

在一個優選的實施方式中，所述溶劑選自氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃和乙腈中的一種或幾種。

在一個優選的實施方式中，所述R選自氫原子、具有1-6個碳原子數的直鏈烷基、具有3-8個碳原子數的支鏈烷基。

在一個優選的實施方式中，所述R選自甲基、乙基、異丙基或叔丁基。

在一個優選的實施方式中，所述攪拌的時間為8h±2h。

在一個優選的實施方式中，所述攪拌的溫度為45℃±5℃。

在一個優選的實施方式中，所述攪拌結束后，還包括對產物進行淬滅、萃取、濃縮和冷凍析晶的步驟。

與現有方案相比，本發明具有以下有益效果：