[發明專利]一種具有高單線態氧產率的光敏劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202011122256.1
• 申請日: 2020-10-20
• 公開（公告）號: CN112375089B
• 公開（公告）日: 2022-01-21
• 發明（設計）人: 呂世博;苗鈺陽;劉大鵬;宋鋒玲
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;C09K11/06;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 青島華慧澤專利代理事務所(普通合伙) 37247
• 代理人: 劉娜

本發明公開了一種具有高單線態氧產率的光敏劑及其制備方法，采用Suzuki偶聯反應，將4,8?二溴?6?(2?乙基己基)?[1,2,5]噻二唑[3,4?F]苯并三氮唑與4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶，在[1,1'?雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀的催化下反應，通過氧化加成和還原消除得到該光敏劑。本發明所公開的光敏劑在可見光有較強的吸收能力，在微酸至弱堿條件下結構穩定，并具有很高的量子產率和高的單線態氧生成能力，可作為新型光敏劑應用于腫瘤的熒光成像或光動力治療。

技術領域

本發明涉及一種光敏劑，特別涉及一種具有高單線態氧產率的光敏劑及其制備方法。

背景技術

傳統的癌癥治療如化療、手術以及放療具有很強的副作用，如損害正常細胞以及神經系統，并且往往伴隨著很高的復發率。因此，開發一種安全有效的癌癥治療手段是當前亟需的研究課題。近年來光動力治療由于其毒副作用小、抗腫瘤選擇性廣以及微創性而受到廣泛關注。光動力治療中主要的組成部分是光敏劑分子。其中，光敏劑吸收特定波源的光(可見光或者近紅外)后從基態激發到單重激發態，隨后經歷系間穿越過程轉變成三重激發態。三重激發態的能量可以將三線態氧分子激發形成具有強氧化性的單線態氧分子，單線態氧分子可以直接殺死癌細胞以此達到癌癥治療的效果。

目前報道的光敏劑材料主要分為三大類：卟啉類及其改性分子，BODIPY氟硼熒染料及其改性分子和釕基金屬有機化合物。目前報道的光敏劑分子受到易團聚、穩定性差以及單線態氧產率相對較低等因素的影響。其中獲得高單線態氧產率的光敏劑分子是目前PDT的一大瓶頸。獲得高單線態氧產率的光敏劑分子對于推動光動力治療的臨床應用是非常有必要的。

目前，對于如何提高光敏劑分子單線態氧產率的策略主要是在上述三種光敏劑分子上進行改性或者功能化。常見的策略有如下幾種，第一，基于光敏劑易團聚造成熒光猝滅從而導致單線態氧產率低的現象，將光敏劑分子表面進行功能化，例如引入水溶性支鏈，減少光敏劑分子在水溶液或者極性溶劑中的團聚。還有利用特定的光敏劑分子與金屬配位，配位的金屬有效的阻礙了光敏劑分子的團聚，使得形成的金屬有機納米藥物具有較高的三線態氧的產率。第二，增加系間穿越的速率以此提高單線態氧的生成能力。為了有效提高系間穿越的能力，可以引入重原子例如碘、溴原子等以此提高系間穿越的過程，從而提高單線態氧的產率。第三減少光敏劑分子的轉動，引入剛性基團，減少非輻射躍遷，提高三重激發態的能量從而提高單線態氧產率。但是目前的這幾種策略雖然在一定程度上提高了光敏劑分子的單線態氧產率，但是其單線態氧的產率還是相對較低，需要提高劑量來達到治療腫瘤的目的，這也極大的阻礙了光動力治療在癌癥治療領域方面的發展。

因此，合成一種新型的具有高單線態氧產率、穩定性高以及低毒性的光敏劑分子對于光動力治療具有十分重要的意義。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種具有高單線態氧產率的光敏劑及其制備方法，以達到在可見光有較強的吸收能力，并具有很高的量子產率，在微酸至弱堿條件下結構穩定的目的。

為達到上述目的，本發明的技術方案如下：

一種具有高單線態氧產率的光敏劑，其結構式如下：

一種具有高單線態氧產率的光敏劑的制備方法，采用Suzuki偶聯反應，將4,8-二溴-6-(2-乙基己基)-[1,2,5]噻二唑[3,4-F]苯并三氮唑與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶，在[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀的催化下反應，通過氧化加成和還原消除得到該光敏劑。

上述方案中，該反應在惰性氣體氛圍下進行。

上述方案中，反應溫度為80℃，反應24小時。

上述方案中，將反應液用二氯甲烷萃取分離并過柱提純。