[發明專利]葡萄糖敏感型胰島素給藥系統的制備及應用

有效

• 申請號: 202011121599.6
• 申請日: 2020-10-20
• 公開（公告）號: CN112206219B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 高亦鯤;王思玲;高天斌
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/52;A61K38/28;A61K45/00;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/24;A61K47/69;A61P3/10;C01B33/18;C08B37/08
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于生物醫藥領域，涉及葡萄糖敏感型胰島素給藥系統的制備方法和應用。所述的葡萄糖敏感型胰島素的給藥系統由內核和外層組成，以胰島素、介孔二氧化硅為內核，以可對不同血糖濃度響應的葡萄糖敏感材料及促進體系跨黏液層吸收的陰離子聚合物為外層。所述的葡萄糖敏感材料選自：4?甲酰苯硼酸接枝殼聚糖或4?羧基?3?氟苯硼酸接枝殼聚糖；介孔二氧化硅：胰島素：4?甲酰苯硼酸接枝殼聚糖或4?羧基?3?氟苯硼酸接枝殼聚糖的質量比為1?2：0.5?2：0.5?2。所述的促進體系跨黏液層吸收的陰離子聚合物選自：磷酸絲氨酸。本發明所制備的葡萄糖敏感型胰島素口服給藥系統的粒徑為90?900nm，載藥量可達25％以上，高于普通有機納米粒給藥系統。該系統具有明顯的降血糖效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及新型葡萄糖敏感型胰島素給藥系統的制備方法和應用。

背景技術

糖尿病已成為危害人體健康的重要疾病，目前最有效的治療手段仍為皮下注射胰島素，但注射這一治療方法往往存在疼痛、易感染、反復注射部位硬結、發炎等癥狀，長期注射胰島素控制血糖時，病人的耐受性以及依從性減弱。相較于注射給藥途徑，口服給藥途徑更方便、患者依從性更高，但是在口服過程中由于胃腸道中大量蛋白水解酶的存在，導致胰島素會被水解成小分子多肽或氨基酸從而失去活性，無法發揮藥效。

此外，注射給藥時，胰島素的給藥劑量往往僅憑患者經驗，無法根據用藥當時的血糖水平精確給藥，因此給藥劑量低時降血糖作用不明顯，劑量高時會造成嚴重的低血糖反應、甚至休克，對患者健康造成嚴重危害。針對糖尿病治療目前存在的問題，葡萄糖敏感型胰島素給藥系統因其能夠根據血糖濃度變化，自動連續地控制藥物釋放而備受關注，有望取代常規注射給藥途徑，成為一種潛在的治療方法。

基于苯硼酸(PBA)的葡萄糖敏感高分子是一種全合成體系.用于藥物的自調式控制釋放，具有體系穩定、可長期保存以及可逆葡萄糖響應的優勢，成為近年來的研究熱點之一。但目前葡萄糖敏感藥物控制釋放體系給藥的精確性仍制約著藥物傳輸體系的臨床應用，控制藥物載體按需釋放藥物仍是一大難題，即在糖尿病患者血糖水平高時，快速釋放一定量的胰島素，從而控制血糖濃度在正常水平；而在正常人體血糖濃度時不釋放藥物從而保持血糖水平穩定而不至過低。

介孔二氧化硅具有以下的優勢：1.具有有序的孔道結構、較高的比表面積和孔容積，孔徑可調節。這些特性既可實現蛋白藥物的吸附裝載，還可提高蛋白藥物的穩定性。2.表面含有大量硅醇基，易實現功能化修飾，可廣泛應用于藥物控釋、靶向治療。3.毒性低、具有良好的生物相容性。

綜上所述，理想的葡萄糖敏感型胰島素給藥系統應具備載藥量高、可裝載藥物免受胃腸道酶降解，同時既可促進藥物跨過黏液屏障，又可克服小腸上皮細胞吸收屏障，在生理條件下實現按需釋放藥物的功能。開發此種葡萄糖敏感的新型給藥系統，對于糖尿病的治療具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供葡萄糖敏感型胰島素的給藥系統，該系統具備載藥量高、可裝載藥物免受胃腸道酶降解的作用。

本發明通過如下技術方案實現：

所述的葡萄糖敏感型胰島素的給藥系統由內核和外層組成，以胰島素、介孔二氧化硅為內核，以可對不同血糖濃度響應的葡萄糖敏感材料及促進體系跨黏液層吸收的陰離子聚合物為外層。

所述的葡萄糖敏感材料選自：4-甲酰苯硼酸接枝殼聚糖或4-羧基-3-氟苯硼酸接枝殼聚糖；

介孔二氧化硅：胰島素：4-甲酰苯硼酸接枝殼聚糖或4-羧基-3-氟苯硼酸接枝殼聚糖的質量比為1-2：0.5-2：0.5-2。

所述的促進體系跨黏液層吸收的陰離子聚合物選自：磷酸絲氨酸。

所述的葡萄糖敏感型胰島素的給藥系統為磷酸絲氨酸包覆的葡萄糖敏感體系或腸溶衣包覆的葡萄糖敏感體系。

本發明所述的兩種葡萄糖敏感型胰島素的給藥系統通過如下方法制備：