[發明專利]取代的2-苯胺基嘧啶衍生物及其作為表皮生長因子受體調節劑

在審

• 申請號: 202011112986.3
• 申請日: 2015-12-11
• 公開（公告）號: CN112457298A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: J·彭;M·J·科斯坦佐;M·N·格雷科;M·A·格林;V·L·懷爾德;D·張
• 申請（專利權）人: 貝達醫藥公司;上海倍而達藥業有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D471/04;C07D403/14;C07D401/14;A61P35/00;A61K31/506
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 鄒智弘;張炳楠

本申請中公開了新型取代的2?苯胺基嘧啶衍生物，及其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，前藥，及其組合物，其可用于治療或預防由表皮生長因子受體(EGFR)介導的疾病或醫學病癥，包括但不限于多種癌癥。

相關申請

本申請是申請日為2015年12月11日，優先權日為2014年12月11日及2015年5月27日的申請號為201580067776.8的中國發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及取代的2-苯胺基嘧啶衍生物及其藥學上可接受的鹽和組合物,用于治療或預防通過表皮生長因子受體(EGFR)的突變形式介導的疾病或醫學病癥,如各種癌癥。

背景技術

表皮生長因子受體(EGFR，Her1，ErbB1)是4種結構上相關的細胞表面受體ErbB家族的主要成員,其他成員是Her2(Neu，ErbB2)，Her3(ErbB3)和Her4(ErbB4)。表皮生長因子受體通過它的固有催化酪氨酸蛋白激酶活性發揮其主要的細胞功能。該受體通過與生長因子配體，如表皮生長因子(EGF)和轉化生長因子-α(TGF-α)的結合激活，無催化活性的表皮生長因子受體單體變換成催化活性的均聚物和異二聚體。這些催化活性二聚體然后啟動胞內酪氨酸激酶活性，這導致特定的EGFR酪氨酸基的自磷酸化并引出信號蛋白的下游激活。隨后，信號蛋白啟動多個信號轉導級聯(MAPK，Akt和JNK)，最終調節細胞生長、增殖、運動和存活的基本生物過程。

表皮生長因子受體在許多類型的癌細胞表面上被發現有異常高水平,EGFR水平升高已經與晚期疾病，癌癥擴散和臨床預后差相關聯。EGFR基因突變可導致受體的過度表達，永久激活或持續亢進，從而導致細胞生長失控，也就是癌癥。因此，EGFR突變在幾種類型的惡性腫瘤，包括轉移性肺，頭和頸，結腸直腸癌和胰腺癌已被確定。在肺癌，突變主要發生在編碼激酶結合三磷酸腺苷(ATP)結構域的外顯子(exons)18-21。臨床上最相關的藥物敏感的EGFR突變是外顯子19缺失，消除了一個常見的氨基酸基序(LREA)和外顯子21點突變，這導致在位置858(L858R)的精氨酸由亮氨酸取代。總之，這兩個突變占近85％的肺癌中觀察到的EGFR突變。兩種突變有永久的酪氨酸激酶活性，因此它們是致癌。生物化學研究已經表明，這些突變EGFRs優先結合到酪氨酸激酶抑制劑藥物如厄洛替尼和吉非替尼超過三磷酸腺苷(ATP)。

厄洛替尼和吉非替尼是口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑,是具有EGFR活化突變非小細胞肺癌(NSCLC)患者的第一線單藥治療。約70％的病人最初響應，但不幸的是他們產生耐藥性疾病進展的中位時間10-16個月。在這些初始響應的患者中的至少50％，疾病進展與EGFR外顯子20中的T790M次級突變相關聯(被稱為看門者的突變)。附加T790M突變增加了EGFR激酶結構域對于ATP的的親和力，從而降低了與ATP競爭的抑制劑像吉非替尼和厄洛替尼的抑制活性。

最近，已經開發出不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑有效抑制T790M雙突變體的激酶結構域，因此克服了可逆抑制劑在診所觀察到的耐藥性。這些抑制劑具有活性親電官能團,能與活性位點半胱氨酸的親核的硫醇反應。高度選擇性的不可逆抑制劑可以通過沿著與ATP結合位點中的特定半胱氨酸基的位置利用一個給定的支架的固有非共價選擇性來實現。這些抑制劑的丙烯酰胺基團與表皮生長因子受體790M的ATP結合位點Cys797進行邁克爾反應形成共價鍵。這個共價機制被認為克服T790M EGRF雙突變增加的三磷酸腺苷的親和力從而產生有效的抑制作用。然而，這些抑制劑可引起各種不希望的毒性。因此，開發新的抑制劑用于治療各種EGFR相關癌癥仍然有很高的需求。

發明內容

本發明提供了新化合物作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,用于治療或預防若干EGFR相關疾病或病癥，如各種癌癥.

在一方面，本發明提供式I的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，或前藥，其中：