[發明專利]一種布格替尼中間體、其鹽、其制備方法以及布格替尼的制備方法

有效

• 申請號: 202011110487.0
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN112239422B
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發明（設計）人: 張靜
• 申請（專利權）人: 河北化工醫藥職業技術學院
• 主分類號: C07D211/46
• 分類號: C07D211/46;C07F9/6558
• 代理公司: 河北國維致遠知識產權代理有限公司 13137
• 代理人: 墨偉

本發明涉及化學合成技術領域，具體公開一種布格替尼中間體、其鹽、其制備方法以及布格替尼的制備方法。所述布格替尼中間體的結構式如式2所示。其制備方法包括如下步驟：以5?氟?2?硝基苯甲醚和4?羥基哌啶為原料，經取代，加氫還原，得式2所示的布格替尼中間體。利用本發明提供的布格替尼中間體化合物2或其鹽，可使制備布格替尼的原料來源更廣泛，降低制備成本，且可明顯提高反應的選擇性，有效降低副反應的發生，提高目標產物的轉化率，使總收率達到66％以上，純度達到99.9％以上。除此之外，化合物2的鹽結構非常穩定，可一次大量制備存儲備用，因此，極大地簡化了制備布格替尼的工藝，有效提高了生產效率。

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及一種布格替尼中間體、其鹽、其制備方法以及布格替尼的制備方法。

背景技術

布格替尼，化學名：5-氯-N2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亞膦酰)苯基]-2，4-嘧啶二胺，結構式如下，是新一代的酪氨酸激酶抑制劑，由美國Ariad制藥公司研發，對間變性淋巴瘤激酶(ALK+)轉移性非小細胞肺癌患者有顯著的療效。2017年4月28日經FDA批準上市，商品名為

原研公司制備布格替尼的工藝路線如路線1所示。該路線較為簡單，且是目前應用最廣的合成路線，但是，其具有以下缺點：(1)化合物3的成本較高；(2)中間體化合物5不穩定，不適合長期保存；(3)最后一步使用的2-甲氧基乙醚為二類溶劑，原料藥中需控制的殘留限度僅為50ppm，質控困難；(4)整體收率不高，僅為28.5％。

路線1

現有技術中還有如下路線2所示的制備布格替尼的方法，該路線存在的缺點是：(1)整體收率較低(以化合物5位原料計算，總收率僅為23.9％)；(2)第一步反應用到的NH₂CN不穩定；(3)最后一步氯代反應的選擇性不高，反應產生的BP-12雜質的含量約為11.7％，使得目標產品的純化難度較大，產品收率較低；(4)該工藝路線中用到的NH₂CN、BOP等原料成本較高。因此，該路線不適合作為工業化生產的路線。因此，有必要開發一條新的適合工業化生產的合成路線，提高布格替尼產品的收率，降低生產成本，并提高操作安全性。

路線2

發明內容

針對現有技術中合成布格替尼的方法存在中間體穩定性差、原料成本高、操作安全性差以及產品收率低的問題，本發明提供一種布格替尼中間體、其鹽、其制備方法以及布格替尼的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案是：

一種布格替尼中間體化合物2或其鹽：

相對于現有技術，利用本發明提供的布格替尼中間體化合物2或其鹽，可使制備布格替尼的原料來源更廣泛，降低制備成本，且可明顯提高反應的選擇性，有效降低副反應的發生，提高目標產物的轉化率，使總收率達到66％以上，純度達到99.9％以上。除此之外，化合物2的鹽結構非常穩定，可一次大量制備存儲備用，因此，極大地簡化了制備布格替尼的工藝，有效提高了生產效率。

優選的，所述布格替尼中間體化合物2的鹽為其三氟乙酸鹽。

本發明還提供了一種布格替尼中間體化合物2或其鹽的制備方法，包括如下步驟：

溶劑中，5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羥基哌啶在堿性條件下進行取代反應，生成式1所示的化合物；

式1所示的化合物在加氫催化劑的作用下，經氫化還原，得布格替尼中間體化合物2；