[發明專利]一種布格替尼中間體、其鹽、其制備方法以及布格替尼的制備方法

有效

• 申請號: 202011110487.0
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN112239422B
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發明（設計）人: 張靜
• 申請（專利權）人: 河北化工醫藥職業技術學院
• 主分類號: C07D211/46
• 分類號: C07D211/46;C07F9/6558
• 代理公司: 河北國維致遠知識產權代理有限公司 13137
• 代理人: 墨偉

1.一種布格替尼的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟a，溶劑中，5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羥基哌啶在堿性條件下進行取代反應，生成式1所示的化合物；

式1所示的化合物在加氫催化劑的作用下，經氫化還原，得布格替尼中間體化合物2；

布格替尼中間體化合物2與酸反應，得布格替尼中間體化合物2的鹽；

步驟b，溶劑中，惰性氣體保護下，所述布格替尼中間體化合物2或其鹽與(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦在酸性條件下，進行取代反應，得化合物3；

步驟c，溶劑中，化合物3與氧化試劑反應，得化合物4；

步驟d，溶劑中，化合物4與N-甲基哌嗪在還原劑的作用下，進行還原反應，得布格替尼產品；

其中，步驟d中，還原反應結束后向反應體系中加水溶解，加入二氯甲烷，調節pH為9-10，分液，水相用二氯甲烷萃取，有機相經水洗、飽和食鹽水洗滌后，除去二氯甲烷，所得固體加入乙酸乙酯純化, 純化后所得粗品加入稀鹽酸溶解，調節pH至9-10，析出固體用水洗滌，干燥，得布格替尼產品。

2.如權利要求1所述的布格替尼的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述堿性條件的pH為8-14，取代反應的溫度為55-65℃。

3.如權利要求2所述的布格替尼的制備方法，其特征在于，步驟a中，取代反應中，所述堿性條件用的堿為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中至少一種；和/或

步驟a中，取代反應中，所述溶劑為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮。

4.如權利要求1所述的布格替尼的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述加氫催化劑為鈀碳或鉑碳；和/或

步驟a中，所述酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或對甲苯磺酸。

5.如權利要求1所述的布格替尼的制備方法，其特征在于，步驟b中，所述酸性條件下用到的酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或對甲苯磺酸；和/或

步驟b中，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。

6.如權利要求1所述的布格替尼的制備方法，其特征在于，步驟c中，所述氧化試劑為瓊斯試劑、高錳酸鉀、氯鉻酸吡啶鹽或重鉻酸吡啶鎓；

步驟c中，所述溶劑為丙酮、乙腈、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種。

7.如權利要求1所述的布格替尼的制備方法，其特征在于，步驟d中，所述溶劑為1,4-二氧六環、二氯甲烷、甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或兩種；和/或

步驟d中，所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。