[發明專利]一種抗癌藥物樂伐替尼的合成方法

在審

• 申請號: 202011106733.5
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN112159353A
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 金威;劉錦輪;汪建兵
• 申請（專利權）人: 安慶緣啟醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48
• 代理公司: 蘇州銘浩知識產權代理事務所(普通合伙) 32246
• 代理人: 張一鳴

1.一種抗癌藥物樂伐替尼的合成方法，包括：化合物2的合成、化合物4的合成、化合物5的合成、化合物6的合成、化合物7的合成、化合物8的合成、化合物9的合成、化合物10的合成、化合物11的合成、化合物12的合成；其特征在于：所述化合物2的合成：麥氏酸(40g,277.8mmol)、原甲酸三甲酯(147g,1.387mol)，使用500ml三口燒瓶，依次加入原料，攪拌條件下緩慢升溫至90°C反應，反應結束，溶液攪拌條件下緩慢冷卻至室溫，待結晶后過濾，石油醚/乙酸乙酯=5/1對產物進行重結晶，干燥即可得到淡黃色的產品化合物2；所述化合物4的合成：對氨基水楊酸(15.3g,0.1mol)、丙酮(118.2g,20.37mol)，使用500ml三口燒瓶，依次加入原料，攪拌條件下，緩慢加入攪碎的氫氧化鉀粉末(15.12g,0.27mol)，待溶液變為乳白色，緩慢滴加硫酸二甲酯(32.35g,0.257mol)，溶液溫度始終維持在40°C以下，滴加完畢后，室溫攪拌3h，反應完成后，減壓濃縮反應溶液，過濾，取固體，5%碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗滌，干燥得到化合物4；所述化合物5的合成：量取(300mL,3.925mol)異丙醇于500ml三口燒瓶中，依次加入化合物2(16g,86.1mmol)、化合物4(16.2g,89.5mmol)，攪拌條件下升溫至80°C，恒溫反應2h，反應結束，攪拌條件下緩慢冷卻，過濾，異丙醇洗滌，石油醚洗滌、干燥即可得到淺黃的產品化合物5；所述化合物6的合成：量取(500mL,3.15mol)的二苯醚于1L的三口燒瓶中，預熱至220°C，機械攪拌條件下緩慢加入化合物5(56g,167.2mmol)，待反應完畢后，機械攪拌條件下緩慢冷卻至50°C，過濾，甲基叔丁基醚洗滌，干燥得到棕色的粉末產品化合物6；所述化合物7的合成：量取(114mL,1.55mol)氯化亞砜于250ml三口燒瓶中，加入化合物6(10g,43mmol)，干燥條件下升溫至100°C下回流，待反應結束后，減壓蒸出氯化亞砜，使用二氯甲烷溶解產物，攪拌條件下使用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值至堿性，靜置分液，二氯甲烷萃取水相兩次，合并有機相，減壓濃縮得到粗品，甲基叔丁基醚重結晶得黃色粉末狀產品化合物7；所述化合物8的合成：量取(200mL,5.2mol)氨水于500ml三口燒瓶，加入化合物7(10g,39.8mmol)，轉子攪拌條件下緩慢升溫至60°C，待反應完畢，溶液靜置冷卻至室溫，過濾取固體，濾液使用二氯甲烷萃取兩次，濃縮，與過濾固體合并，得到淺黃色的產品化合物8；所述化合物9的合成：間氯苯酚(25.6g,0.2mol)、水(300ml)，碳酸鈉(16.0g,0.15mol)，氫氧化鈉(8g，0.2mol)，依次加入1000mL三頸燒瓶中，冰浴攪拌，溫度降至5°C，冷藏備用；量取(300ml)水于500ml三口燒瓶中，依次加入對氨基苯磺酸(34.8g,0.2mol)、碳酸鈉(11.6g,0.11mol)，冰浴下攪拌均勻，滴加亞硝酸鈉溶液(14.5g,0.21mol)，降溫至-5～10°C，滴加濃鹽酸，反應30min～lh，邊攪拌滴加到冷藏的氯苯酚水溶液中，反應4～8h，調節pH至6，加入甲酸銨(63g,1.0mol)和鋅粉(32.5g,0.5mol)，常溫水浴條件下攪拌過夜，溶液過濾并取濾餅，濾餅使用乙酸乙酯沖洗，收集有機相，水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機層，濃縮的到化合物9；所述化合物10的合成：量取(120ml，1.55mol)N,N-二甲基甲酰胺于500ml三口燒瓶中，加入化合物9(30g,0.21mol)，冰浴條件下滴加吡啶(29.04g,0.37mol)，滴加完畢后攪拌10min，滴加氯甲酸苯脂(35.06g，0.21mol)，控制溶液溫度在20°C以下，滴加完畢，常溫攪拌2h，滴加入水(120ml)中攪拌30min，過濾取固體，石油醚洗滌，干燥得化合物10；所述化合物11的合成：量取(70ml,0.9mol)N,N-二甲基甲酰胺于500ml三口燒瓶中，加入化合物10(30g，0.11mol)，冰浴攪拌條件下加入環丙胺(12.21g，0.21mol)，室溫攪拌4h，滴加入水(70ml)中攪拌30min，抽濾取固體，石油醚洗滌，干燥得化合物11；所述化合物12的合成：在150ml三頸燒瓶中，投入化合物11(5g，22.12mmol)、化合物8(4.34g,18.42mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(90ml,1.16mol)、碳酸鉀(7.54g,54.73mmol)、碘化亞銅(0.17g，0.91mmol)，氮氣保護條件下攪拌1h，升溫至70°C，待反應完全，緩慢冷卻至20°C，滴加水(90ml)攪拌1h，抽濾得化合物12粗品，甲醇重結晶得到白色晶體化合物12。