[發明專利]一種奧扎格雷的連續制備方法

在審

• 申請號: 202011106466.1
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN114436964A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 張麗華
• 申請（專利權）人: 赤峰經方醫藥技術開發有限責任公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 姜艷華

公開了一種奧扎格雷連續制備方法，該方法包括將咪唑、堿和溶劑加入至反應瓶中，攪拌反應，降溫，將4?溴甲基肉桂酸酯加至咪唑和堿的溶液中，控溫反應，原料4?溴甲基肉桂酸酯轉化完畢后，向體系中加入堿溶液，至奧扎格雷堿生成，反應液加酸調節pH析晶，過濾，濾餅水洗，干燥，得到奧扎格雷固體。該方法可以縮短反應操作步驟，降低雜質生成，提高了反應的轉化率和生產效率。

技術領域

本申請屬于化學制藥領域，涉及一種奧扎格雷的連續制備方法。

背景技術

奧扎格雷(Ozagrel)及其鈉鹽是一種血栓素合成酶抑制劑，能阻礙前列前素H₂(PGH₂)生成血栓烷A₂(TXA₂)，促進PGI₂的生成，增加腦血流量，抑制栓塞形成，抑制血小板凝聚，促進血栓溶解，臨床用于治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙。該品種是由日本小野藥品工業株式會社及kissei藥品工業株式會社共同開發，于1988年在日本獲準上市，1997年在韓國上市。

已公開的奧扎格雷/鈉的合成工藝路線較少，主要的合成路線是以對甲基肉桂酸酯為起始物料，經溴化得到4-溴甲基肉桂酸酯(中間體I)，4-溴甲基肉桂酸酯進一步與咪唑反應，生成中間體(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸酯(中間體II)，該中間體為酯，可以通過堿性水解得到奧扎格雷。具體的合成反應式如下：

目前已公開報道的專利中，該路線起始物料常用酯為對甲基肉桂酸甲酯或對甲基肉桂酸乙酯兩種。對甲基肉桂酸酯經溴化后與咪唑反應制備中間體II，中間體II水解得到奧扎格雷或奧扎格雷鈉。

專利CN102241632A公開了一種奧扎格雷原料藥的制備方法，該方案在制備化合物II時，將中間體I與咪唑、氫氧化鉀或無水碳酸鈉無水乙醚中反應，得到中間體II的收率為37.9％～47.1％，使用化合物II與氫氧化鈉反應，反應完畢經酸調解得到奧扎格雷的收率范圍為69.5％～75.0％。奧扎格雷的純化收率范圍為49.3％～71.3％。該技術方案單步驟收率太低，導致總收率低，工業化成本高。

專利CN201110455775.4、CN201110455771.6公開的方案是將溴甲基肉桂酸酯與咪唑、無水碳酸鉀、碘化鉀與丙酮混合，加熱回流14～18h，過濾，濾液濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯，水洗，干燥，過濾，濾液蒸干，干燥得到固體，經乙酸乙酯/石油醚結晶，濃縮干燥得到奧扎格雷酯，專利公開的(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯收率達到92.8％，(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸乙酯收率達到93.5％。但該方案使用昂貴的碘化鉀試劑和易制毒化學品丙酮，反應加熱回流14～18h時間比較長，增加了產業化的難度，由于(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸酯在乙酸乙酯中的溶解度有限，因此后處理需要使用大量的乙酸乙酯，導致溶劑體積和反應規模急劇增加。且經試驗驗證，該體系加熱后顏色變深，出現黏狀物，收率明顯低于預期。該方案最后合成奧扎格雷收率為79％左右，對于單純水解而言，收率較低。

中國專利CN201711058278.4公開的技術方案為以THF為溶劑，加入咪唑和NaOH，冷卻至10℃，將溴代物溶于THF中，滴加入咪唑堿中，2h加畢，攪拌0.5h，控溫10℃，HPLC監控結束反應；后處理多次使用乙酸乙酯萃取，最后用乙酸乙酯/環己烷結晶，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯產品，收率63％，純度99.29％。該中間體進一步和氫氧化鈉反應制備得到奧扎格雷鈉，該方案加料時間長，后處理使用大量乙酸乙酯萃取，導致工作量巨大，產業化效率低。

基于對于目前技術的分析，申請人認為，現有技術均存在缺陷，一是采用分布方法合成奧扎格雷，中間體(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸酯的合成及純化收率低，部分產品在純化中損失；二是中間體(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸酯水解制備奧扎格雷，收率普遍不高，原因在于后處理沒有控制好，導致產品額外損失。

經過對奧扎格雷合成反應的研究，發現：