[發明專利]一種泛FGFR共價抑制劑PRN1371的合成路線

在審

• 申請號: 202011106112.7
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN112142733A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 徐廣宇;林兆冀;田曬校;李慧良
• 申請（專利權）人: 湖南師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種泛FGFR共價抑制劑PRN1371的合成路線，屬于藥物化學領域。本發明PRN1371的合成路線步驟包括11步，涉及的多種中間體在后處理過程中通過簡單的操作即可實現產物的純化，解決產物難分離和純化操作收率低等問題，有利于工業化生產。本發明的目的在于提供一種FGFR不可逆共價抑制劑PRN1371的合成路線，本方法合成步驟少，操作簡單，產率高，降低了生產成本，為PRN1371工業化生產提供了新的合成思路。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及PRN1371即8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成路線。

背景技術

PRN1371，化學名為8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。其結構式如下圖所示：

PRN1371是一種不可逆的FGFR1-4共價抑制劑，對于FGFR1、2、3、4的IC₅₀分別為0.6、1.3、4.1、19.3 nM。PRN1371靶向激酶活性位點內的半胱氨酸，在許多生化實驗和細胞實驗中，包括由FGFR發生改變而引起的各種癌細胞中，PRN1371都表現出強大的FGFR抑制效果和優異的全基因組選擇性。此外，PRN1371不僅在循環藥物水平高時可以對FGFR起到抑制作用，而且在藥物從循環中清除后，它也能在體內維持FGFR的抑制作用，這表明PRN1371在細胞中對FGFR的抑制效果是持續性的，無需頻繁使用藥物。PRN1371在多個腫瘤異種移植和患者衍生的腫瘤異種移植模型中，即使使用提供藥物期間的間歇性給藥策略也獲得了持久的腫瘤消退現象。總之PRN1371具有高的生化效力和細胞活性和持續靶點結合能力，同時也具有優秀的藥物穩定性，良好的溶解性和口服生物利用度。PRN1371目前正在臨床一期研究中，用于治療實體瘤患者和轉移性尿路上皮癌患者，因此研究PRN1371的合成工藝具有潛在的應用價值。

PRN1371現在只有一種合成路線，2015年4月Verner等人在歐洲專利WO2015120049A1中公開了一種合成PRN1371的方法，合成路線如下所示：

該合成路線步驟多達15步，合成過程中需要用到劇毒化學品氰化鈉（NaCN），且所需化學品種類較多，操作復雜，關鍵的環化步驟2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙腈與4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛反應生成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-甲硫基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-亞胺收率只有35 %，該合成路線實用性不高，生產成本較高，因此需要探索出一種更簡便、低成本、適合工業化生產的合成路線。在上述合成路線的基礎上我們設計出了一條新的合成路線，并對部分步驟進行了條件優化，開發出了一條步驟少、收率高、成本低的PRN1371合成方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種FGFR不可逆共價抑制劑PRN1371的合成路線，本方法合成步驟少，操作簡單，產率高，降低了生產成本，為PRN1371工業化生產提供了新的合成思路。

為實現本發明的合成目的，提供了如下合成路線：

本發明的優點在于：

1. 本發明新的合成路線使PRN1371的合成步驟從15步減少至11步。

2. 本發明中的多種中間體在后處理過程中通過簡單的操作即可實現產物的純化，解決的產物難分離和純化操作收率低的問題，有利于工業化放大生產。

具體操作方式

(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇2的合成