[發明專利]一種泛FGFR共價抑制劑PRN1371的合成路線

在審

• 申請號: 202011106112.7
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN112142733A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 徐廣宇;林兆冀;田曬校;李慧良
• 申請（專利權）人: 湖南師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種泛FGFR共價抑制劑PRN1371的合成方法，其特征在于：其合成方法包括以下步驟：

化合物4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯1與還原劑反應得到化合物(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇2；化合物(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇2氧化得到化合物4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛3；化合物N-(3-溴丙基)苯二甲酰亞胺與1-Boc-哌嗪在碘化鉀和碳酸鉀活化下反應得到中間體化合物4，再以乙醇作為溶劑，在水合肼作用下將中間體4轉變成化合物4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5；化合物4-氯-2-(甲硫基）嘧啶-5-甲醛3與化合物4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5在縛酸劑作用下得到化合物4-(3-((5-甲酰基-2-(甲硫基）嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6；化合物4-(3-((5-甲酰基-2-(甲硫基）嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6與化合物(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯7反應得到化合物4-(3-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯8；化合物4-(3-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯8與甲磺酰氯反應得到化合物4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯9 ;化合物 4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯9氧化變為相應的砜，再將其與三氟乙酸反應脫保護，再與甲胺發生親核反應得到化合物4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲胺基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯10；化合物 4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲胺基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯10與丙烯酰氯反應得到化合物8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮即PRN1371。

2.在權利要求1.1中(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇2的合成中還原劑可以是四氫鋰鋁(LiAlH₄)、硼氫化鈉(NaBH₄)和二異丁基氫化鋁（DIBAL-H），其優選二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）。

3.一種泛FGFR共價抑制劑PRN1371的合成路線，其特征在(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇2的合成中，打漿純化溶劑可以是乙醇、乙酸乙酯、乙醚、石油醚的一種或多種，其優選乙酸乙酯。

4.一種泛FGFR共價抑制劑PRN1371的合成路線，其特征在于在權利要求1.2 的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛3的合成中氧化劑可以是氧化鉻、氧化錳、高錳酸鉀、重鉻酸鉀等，其優選經活化的二氧化錳。

5.一種泛FGFR共價抑制劑PRN1371的合成路線，其特征在于4-(3-((5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6合成中，縛酸劑可以是三乙胺、N,N-二異丙基乙胺（DIEA）、吡啶等，其優選N,N-二異丙基乙胺（DIEA）。

6.一種泛FGFR共價抑制劑PRN1371的合成路線，其特征在于4-(3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲胺基)-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基叔丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯10的合成中氧化劑可以是雙氧水、間氯過氧苯甲酸等，其優選間氯過氧苯甲酸。