[發明專利]一種鹽酸多柔比星脂質體注射液氧化雜質及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011106067.5
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN112625074A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 符俊;代光玉
• 申請（專利權）人: 常州金遠藥業制造有限公司
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/00;C07H1/06;G01N30/06;G01N30/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;李旭

本發明涉及一種鹽酸多柔比星脂質體注射液氧化雜質及其制備方法和應用，所述氧化雜質，其化學結構式如下：。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，特別涉及一種鹽酸多柔比星氧化雜質、制備方法以及質量控制時作為雜質對照品的用途。

背景技術

鹽酸多柔比星，是從一種波塞鏈霉菌表灰變種(Streptomyces peucetiusvar.caesius)培養液中提取得到的蒽環類細胞毒性抗生素，化學結構為：

鹽酸多柔比星脂質體注射液是一種脂質體制劑，系將鹽酸多柔比星通過與甲氧基聚乙二醇的表面結合包封于脂質體中。這種工藝被稱作為空間穩定或隱匿，可以保護脂質體免受單核巨噬細胞系統(MPS)識別，從而延長其在血液循環中的時間。

藥物雜質是生產、儲存過程中的引進或產生的藥物以外的其它化學物質，雜質的存在不僅影響藥物的純度，還會帶來非治療活性的毒副作用，必須加以控制。為安全有效的使用藥物，藥物的質量標準對藥物有效成分的純度和雜質的限度都有較為嚴格的規定，一般而言，超過0.2％的藥物雜質應通過選擇性方法來鑒定并定量。

本發明在研究鹽酸多柔比星的原料藥和制劑過程中意外發現一種雜質，該雜質的存在直接影響到藥物的療效并可能導致毒副作用的產生，為此，本發明制備了這種雜質并將其制備出來，以將其用于雜質的檢測。

發明內容

本發明提供一種鹽酸多柔比星氧化雜質化合物，所述雜質化合物，其化學結構式如下：

本發明進一步提供所述鹽酸多柔比星氧化雜質化合物的制備方法，所述制備方法，包括以下步驟：

第一步，在過氧化氫或次氯酸鈉存在下，適當溫度條件下，鹽酸多柔比星氧化得到式(I)所示的鹽酸多柔比星氧化雜質。

第二步，將獲得的氧化雜質溶液經高壓制備色譜分離，得到目標產物。其中，第一步所述反應是在過氧化氫或次氯酸鈉溶液中進行的，特別優選地選自過氧化氫。

本發明進一步提供所述鹽酸多柔比星氧化雜質化合物的用途，其可以在鹽酸多柔比星原料藥及其制劑的有關物質的檢查時作為雜質對照品。其可用于產品的質量控制和穩定性分析，用作參考標準。

本發明進一步提供鹽酸多柔比星原料藥或其制劑的檢測方法，所述方法，包括以下步驟：

供試品溶液的制備：取鹽酸多柔比星原料藥或其制劑適量，精密稱定，加甲醇超聲溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.2mg的溶液，作為供試品溶液。

對照品溶液的制備：取本發明鹽酸多柔比星雜質化合物適量，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中含2μg的溶液，作為雜質對照品溶液。

檢測：將供試品溶液和對照品溶液注入高效液相色譜儀，得到色譜圖，根據色譜圖采用峰面積法，通過計算得到鹽酸多柔比星原料藥或其制劑中鹽酸多柔比星雜質化合物的含量。

其中，所述高效液相色譜條件如下：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/l醋酸銨溶液液為流動相A，以0.02mol/l醋酸銨甲醇溶液為流動相B，A-B(45∶55)為流動相；柱溫為30℃；檢測波長為254nm。精密量取供試品溶液和對照溶液各10ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，按外標法以峰面積計算。