[發明專利]一種天麻素中間體的合成方法及應用

有效

• 申請號: 202011105160.4
• 申請日: 2020-10-15
• 公開（公告）號: CN112159441B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 宋更申;郜金軍;武崢
• 申請（專利權）人: 北京悅康科創醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 盛大文

本發明涉及一種天麻素中間體的合成方法及應用，該合成方法包括：將無機堿、對羥基苯甲醛和水混合，得到溶液A；將極性非質子溶劑、溴代四乙酰基葡萄糖和相轉移催化劑混合，得到溶液B；將所述溶液A、所述溶液B和氟化物混合進行反應，反應完成后，后處理即得。本發明提供的合成方法具有操作相對簡單、相對綠色環保的同時收率較高。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種天麻素中間體的合成方法及應用。

背景技術

上世紀七十年代末周俊等人從中藥天麻中分離到一個新的化合物，經結構鑒定為4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙[4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside]，藥理學研究表明此化合物具有鎮靜、安眠作用，被認為是中藥天麻的有效成分，命名為天麻素。天麻素的化學合成源于1980年周俊等人完成了天麻素的化學合成[周俊,等.天麻的化學研究II,天麻苷及其類似物的合成[J].化學學報,1980(02):162-166.]，在此路線基礎之上，多人進行了工藝改進，特別是針對其中的關鍵中間體：4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷2-Formylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-b-D-glucopyranoside，此步反應通常多采用溴代四乙酰基葡萄糖和對羥基苯甲醛進行反應，還用到乙腈、氯仿、丙酮、KI、氫氧化鈉、相轉移催化劑等試劑，但收率不高(一般20～30％)。雖已有多個專利文獻對其進行了工藝改進：在CN1428345中戴曉暢改進的工藝以溴代四乙酰葡萄糖計，收率為46.5％；在CN102516329A中江正祥改進的工藝以溴代四乙酰葡萄糖計，收率為45.3％；在CN111518148A中楊明改進的工藝以溴代四乙酰葡萄糖計，收率為48.1％。在非專利文獻中，楊聰高對此工藝改進在其論文中解釋的比較清晰，其在文獻背景里描述現有的文獻中收率不高，一般為20～30％；其改進并優化的工藝，最高可以達到47.2％的收率[楊聰高.天麻素中間體4-甲酰苯基四乙酰吡喃葡萄糖苷合成研究[D].昆明理工大學,2010.]；大多文獻報道的收率徘徊在40％左右，有文獻[PremanandRamrao Patil等.Journal of CarbohydrateChemistry,2008,27(7/9):411-419.]，其采用的合成方式，為無溶劑下的全固相反應，無法工業化生產；重復實驗能查閱的收率在40％以上的各種文獻的反應條件，發現收率以溴代四乙酰葡萄糖計，實際摩爾收率徘徊在30％±10％的水平。

因此，急需尋找一種操作簡單、綠色環保、收率較高的天麻素中間體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法。

發明內容

本發明實施例提供一種天麻素中間體的合成方法，該合成方法具有操作相對簡單、相對綠色環保的同時收率較高。

本發明實施例提供一種天麻素中間體的合成方法，包括：將無機堿、對羥基苯甲醛和水混合，得到溶液A；將極性非質子溶劑、溴代四乙酰基葡萄糖和相轉移催化劑混合，得到溶液B；將所述溶液A、所述溶液B和氟化物混合進行反應，反應完成后，后處理即得。

在一些優選實施例中，所述氟化物為氟化鉀和/或氟化銫；和/或，所述氟化物與所述對羥基苯甲醛的摩爾比為0.05～1.0:1。

在一些優選實施例中，所述氟化物為氟化鉀；和/或，所述氟化物與所述對羥基苯甲醛的摩爾比為0.1～0.5:1。

在一些優選實施例中，所述無極堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、次氯酸鉀和醋酸鉀中的一種或多種；和/或，所述無機堿的摩爾用量為所述對羥基苯甲醛摩爾用量的0.8～2倍。

在一些優選實施例中，所述無機堿為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀；和/或，所述無機堿的摩爾用量為所述對羥基苯甲醛摩爾用量的1.0～1.5倍。本發明中，通過采用上述比例的氟化鉀、氟化銫作為催化劑，能提高收率。