[發(fā)明專利]一種德拉沙星注射液及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011102109.8
• 申請(qǐng)日: 2020-10-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114366713A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;姜修婷;尋明金;劉忠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K47/24;A61K47/10;A61K47/22;A61K31/4375;A61K31/4709;A61P31/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種德拉沙星注射液其備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明制備的德拉沙星注射液，包含德拉沙星葡甲胺鹽、葡甲胺、卵磷脂、丙二醇、苦參堿、酸性pH調(diào)節(jié)劑和注射用水，本發(fā)明德拉沙星注射液的制備方法簡(jiǎn)單可控，有效解決了德拉沙星葡甲胺存在的水溶性低、穩(wěn)定性差的問(wèn)題，提供一種穩(wěn)定性高、安全性可靠且具有協(xié)同抗炎殺菌效果的德拉沙星注射液。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及到一種德拉沙星注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

德拉沙星(delafloxacin)是由Rib-X制藥公司研制開(kāi)發(fā)的新一代廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，針對(duì)150例復(fù)雜性皮膚與皮膚結(jié)構(gòu)感染住院患者進(jìn)行的雙盲II期臨床研究結(jié)果顯示：每12小時(shí)靜脈注射本品300mg、450mg，連用5-14天，對(duì)復(fù)雜性皮膚與皮膚結(jié)構(gòu)感染患者的治愈率分別達(dá)97.2％和92.5％，替加環(huán)素組為91.2％。本品對(duì)耐喹諾酮類藥物耐甲氧西林金葡菌的抗菌活性至少是左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星、莫西沙星的32倍；而對(duì)耐甲氧西林金葡的抗菌活性是達(dá)托霉素的2倍。

2017年FDA批準(zhǔn)德拉沙星葡甲胺片(450mg)和德拉沙星葡甲胺凍干粉針劑(300mg)上市。但片劑相對(duì)于注射用產(chǎn)品添加了相應(yīng)的賦形劑，給臨床使用帶來(lái)隱患，并且凍干制劑的生產(chǎn)成品高，提高了藥品的價(jià)格，限制了其使用。而德拉沙星注射液無(wú)相關(guān)的產(chǎn)品報(bào)道。

中國(guó)專利(CN103705942A)公布了一種注射用德拉沙星葡甲胺的組合物，由德拉沙星和環(huán)糊精組成，德拉沙星不溶于水且穩(wěn)定性差，使用環(huán)糊精形成包合物，提高德拉沙星的溶解度、穩(wěn)定性和耐受性。但是長(zhǎng)期放置過(guò)程中常有可見(jiàn)異物超標(biāo)的現(xiàn)象；配制過(guò)程中，使用過(guò)多的環(huán)糊精可能會(huì)導(dǎo)致藥物濁度增加，雖然過(guò)濾可以除掉未溶解物質(zhì)，但是不利于觀察藥物的溶解情況。目前對(duì)于輔料環(huán)糊精的安全性資料較少，雖已有動(dòng)物的藥理毒理試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料表明，該輔料安全性基本可以保證，但對(duì)于大量長(zhǎng)期靜脈注射使用安全性尚無(wú)法確定。加上環(huán)糊精昂貴的價(jià)格，這些都限制了環(huán)糊精在醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。

中國(guó)專利(CN107789324A)公布了一種減少β-環(huán)糊精用量的注射用德拉沙星葡甲胺凍干制劑，并添加一定量增溶劑苯甲酸芐酯。該制備方法能夠一定程度提高德拉沙星的溶解性，并相對(duì)降低了環(huán)糊精可能帶來(lái)的不安全因素，但苯甲酸芐酯的增溶效果遠(yuǎn)不及β-環(huán)糊精，且穩(wěn)定性也無(wú)法達(dá)到注射液的制備要求，此外，苯甲酸芐酯還具有一定的致敏反應(yīng)。

中國(guó)專利(CN107789323A)公布了一種不加β-環(huán)糊精的注射用德拉沙星葡甲胺凍干制劑，通過(guò)加入一定比例無(wú)水乙醇作為溶劑，并配合增溶劑15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯提高了德拉沙星的溶解度，克服了β-環(huán)糊精造成的一些弊端，但缺少了β-環(huán)糊精在制劑中所發(fā)揮的穩(wěn)定作用，使得該方法難以廣泛應(yīng)用于注射液的制備。另有文獻(xiàn)報(bào)道，所使用的增溶劑15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯對(duì)人體有一定的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種既不使用β-環(huán)糊精，從而避免β-環(huán)糊精的種種弊端，又能提高德拉沙星溶解性及穩(wěn)定性的德拉沙星注射液。本發(fā)明創(chuàng)造性的將中藥提取成分苦參堿應(yīng)用于西藥制劑中，并驚奇的發(fā)現(xiàn)加入一定比例苦參堿，并配合適量無(wú)毒增溶劑卵磷脂和注射用丙二醇，能著改善德拉沙星的溶解性和溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性。

一種德拉沙星注射液，包含德拉沙星葡甲胺鹽、葡甲胺、卵磷脂、丙二醇、苦參堿、酸性pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。

優(yōu)選地，所述卵磷脂選自大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選為大豆卵磷脂。

優(yōu)選地，卵磷脂的重量為注射液總重量的0.5％～1.5％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.7％～1.0％。

優(yōu)選地，德拉沙星葡甲胺和苦參堿的質(zhì)量比為1：0.05～0.15，進(jìn)一步優(yōu)選為1:0.10，其中，德拉沙星葡甲胺的質(zhì)量以德拉沙星計(jì)。

優(yōu)選地，德拉沙星葡甲胺和葡甲胺的質(zhì)量比為1：0.10～0.30，進(jìn)一步優(yōu)選為1:0.15，其中，德拉沙星葡甲胺的質(zhì)量以德拉沙星計(jì)。