[發(fā)明專利]一種6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011101318.0
• 申請(qǐng)日: 2020-10-15
• 公開（公告）號(hào): CN112209875B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任小榮;李琰;姚博;鄧?yán)蚱?/a>
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 紹興文理學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D215/42
• 分類號(hào): C07D215/42;A61P35/00
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及6?氨基?4?(4?苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉（QNZ）衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)在喹唑啉母環(huán)的6位引入倒置氰基丙烯酰胺的結(jié)構(gòu)單元，構(gòu)建了一系列基于與胞內(nèi)巰基蛋白可逆的共價(jià)加成反應(yīng)打破癌細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡，進(jìn)而殺死癌細(xì)胞的QNZ類活性化合物。通過(guò)這種可逆的反應(yīng)有望改善活性化合物與靶點(diǎn)在體內(nèi)的接觸時(shí)間，從而提高藥效和選擇性。本發(fā)明、在人結(jié)腸癌細(xì)胞SW620中的IC50值只有74 nM（作用48 h）,而在正常細(xì)胞株中的IC50值接近30μM,具有較優(yōu)的增殖抑制活性和選擇性。本發(fā)明通過(guò)后續(xù)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)QNZ?C通過(guò)促進(jìn)胞內(nèi)ROS生成將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉(QNZ)衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景介紹

喹唑啉雜環(huán)是很多藥物結(jié)構(gòu)中重要的核心骨架，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等非常廣譜的生理活性。近年來(lái)在基于喹唑啉骨架的藥物優(yōu)化設(shè)計(jì)工作中也發(fā)現(xiàn)了很多具有促氧化作用的喹唑啉類抗癌先導(dǎo)化合物。其中，6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉QNZ，由于其優(yōu)異的NF-κB抑制活性而成為明星分子，最近的研究發(fā)現(xiàn)它同時(shí)具有抑制癌細(xì)胞增殖的活性,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

值得注意的是，基于ROS調(diào)控的癌癥治療藥物中，有很多都具有Michael受體單元(ɑ,β-不飽和羰基結(jié)構(gòu)單元)。Michael反應(yīng)是Michael.A在1887年改進(jìn)2，3-二溴丙酸乙酯與丙二酸二乙酯的反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的。近年來(lái)，Michael加成反應(yīng)不僅成為增加碳鏈的有效手段，而且已成為藥物設(shè)計(jì)的研究熱點(diǎn)。2013年，治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥(MS)的口服藥富馬酸二甲酯的上市，使Michael受體作為藥效基團(tuán)成為轟動(dòng)。阿法替尼(Afatinib)等第二代EGFR靶向抗腫瘤藥物的上市，無(wú)疑將基于Michael受體作為藥效團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)推上另一個(gè)高潮。通常情況下，Michael受體化合物通過(guò)巰基的烷基化(共價(jià)加成)反應(yīng)靶向含巰基Michael親核體，一般來(lái)說(shuō)，Michael受體可以靶向含巰基的反應(yīng)底物，與其發(fā)生共價(jià)加成(烷硫基化)反應(yīng)。已知硫醇與α-氰基-ɑ,β-不飽和羰基化合物的邁克爾加成反應(yīng)可以在生理pH下快速且可逆地進(jìn)行。這些分子以可逆的共價(jià)方式通過(guò)選擇性靶向蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基表現(xiàn)出獨(dú)特的生物學(xué)特性，避免藥物脫靶。由于該反應(yīng)具有可逆性，因此，通常與蛋白共價(jià)結(jié)合有關(guān)的組織毒性問(wèn)題可以被最小化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉(QNZ)衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該QNZ衍生物具有優(yōu)異的腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性并呈現(xiàn)出較好的選擇性，具有作為抗癌藥物的潛力。

一種6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物，結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中：

R₁-R₄為羥基、氫或甲氧基。

6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制備方法，所述制備方法的化學(xué)反應(yīng)式如下：

6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制備方法，包括如下步驟：

(1)首先將化合物1溶解于四氫呋喃中，并依次加入碳酸氫鈉和二碳酸二叔丁酯，于室溫下攪拌過(guò)夜；反應(yīng)液過(guò)濾后得到淺棕色的化合物2，不再分離純化，待用；