[發明專利]一種6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011101318.0
• 申請日: 2020-10-15
• 公開（公告）號: CN112209875B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 任小榮;李琰;姚博;鄧莉平
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07D215/42
• 分類號: C07D215/42;A61P35/00
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

1.一種6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物，其特征在于，結構如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中：

R₁-R₄為羥基、氫或甲氧基。

2.一種如權利要求1所述6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法的化學反應式如下：

3.如權利要求2所述的6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)首先將化合物1溶解于四氫呋喃中，并依次加入碳酸氫鈉和二碳酸二叔丁酯，于室溫下攪拌過夜；反應液過濾后得到淺棕色的化合物2，不再分離純化，待用；

(2)將化合物2溶解于干燥的乙腈中，并在O₂氛下于室溫中依次加入苯基硼酸、吡啶及無水醋酸銅；反應液在35℃下攪拌過夜，旋轉蒸發除去溶劑；將得到的固體殘渣重新溶于乙酸乙酯，攪拌后過濾，收集濾液，依次用氨水、純水、鹽酸溶液和飽和食鹽水洗兩次，用無水Na₂SO₄干燥，過濾后旋干；得到的固體粗產物再經過柱層析分離純化得到化合物3；

(3)將化合物3溶于乙酸乙酯，并于室溫下逐滴加入三氟乙酸，然后回流；旋轉蒸發除去溶劑后，加入500mL二氯甲烷和200mL水溶解反應殘渣，向此兩相體系中緩慢加入碳酸鈉直至無明顯的氣泡生成，此時pH≈10；水相用200mL二氯甲烷進行萃取，合并所有有機相，洗滌，無水Na₂SO₄干燥，過濾后旋干；得到的固體粗產物再經過柱層析分離純化得到化合物4；

(4)將化合物4、4-氯-6-硝基喹唑啉及三乙胺溶解于異丙醇，并分別攪拌，過濾得到反應沉淀物，依次用冷的異丙醇/水和異丙醇進行洗滌，真空干燥后得到化合物5；

(5)將化合物5溶解于四氫呋喃中，并在氫氣氛下向溶液中添加Pd/C；反應液在室溫下攪拌，過濾除去Pd/C，收集濾液并濃縮，得到的固體殘余物在乙酸乙酯中進行重結晶，得到產物QNZ；

(6)將QNZ和氰基乙酸溶解于無水二甲基甲酰胺中，在氮氣保護下加入EDCI和HCl，室溫攪拌過夜；加入乙酸乙酯，繼續攪拌40分鐘后，過濾，濾餅依次用乙酸乙酯、水/甲醇、少量乙醚洗滌，減壓烘干得化合物7；

(7)將化合物7溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，加入相應的芳香醛化合物和三乙胺，室溫攪拌過夜；可直接過濾后柱層析，得式(Ⅰ)所述化合物。

4.如權利要求3所述的6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)中異丙醇與水的質量比為5:1。

5.如權利要求3所述的6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(6)中水與甲醇的質量比為1:1。

6.如權利要求3所述的6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(7)中二氯甲烷與甲醇的質量比為10:1。