[發(fā)明專利]基于機器學(xué)習的自由能微擾網(wǎng)絡(luò)設(shè)計方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011097352.5
• 申請日: 2020-10-14
• 公開（公告）號: CN112102889A
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李治鵬;溫書豪;楊明俊;林志雄;鄒俊杰;馬健;賴力鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳晶泰科技有限公司
• 主分類號: G16C10/00
• 分類號: G16C10/00;G16C20/50;G16B20/00;G06N3/08;G06N3/04
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

本發(fā)明公開了基于機器學(xué)習的自由能微擾網(wǎng)絡(luò)設(shè)計方法，包括以下步驟：S1、準備計算所需的小分子數(shù)據(jù)集；S2、準備小分子/蛋白質(zhì)輸入文件；S3、利用FEP計算不同小分子對之間的△△G及std；S4、提取小分子的特征描述符；S5、準備機器學(xué)習模型所需的訓(xùn)練集和測試集；S6、構(gòu)建機器學(xué)習模型；S7、訓(xùn)練機器學(xué)習模型；S8、測試集統(tǒng)計誤差。本發(fā)明能夠處理大量小分子結(jié)合自由能需要計算預(yù)測的場景，能夠快速的設(shè)計出需要的微擾網(wǎng)絡(luò)；得到的結(jié)果與std的相關(guān)性更高，進而能夠有效的提高計算精度。并且隨著計算的分子數(shù)量的增加，能夠收集到更多的數(shù)據(jù)用于模型的訓(xùn)練，提高模型的泛化能力和精度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分子動力學(xué)模擬技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種基于機器學(xué)習的自由能微擾網(wǎng)絡(luò)設(shè)計方法。

背景技術(shù)

小分子藥物與靶點蛋白的結(jié)合自由能（△G），對于小分子藥物的設(shè)計有著十分重要的指導(dǎo)作用。自由能微擾方法（free energy perturbation, FEP）作為一種基于分子動力學(xué)（molecular dynamics, MD）的計算方法，能夠?qū)τ诮Y(jié)合自由能進行預(yù)測。當預(yù)測任務(wù)涉及多個小分子時，自由能微擾網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計十分必要，能夠有效的提高預(yù)測的精度。設(shè)計的自由能微擾網(wǎng)絡(luò)圖中，每個節(jié)點代表小分子，而每條邊代表兩個小分子之間結(jié)合自由能的差值（△△G）。在網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計過程中，核心問題是判斷兩個小分子是否應(yīng)該連接，使得這條邊計算得到的△△G不確定性（std）最小。現(xiàn)有設(shè)計方法大多按照下述原則進行判斷，以確定兩個小分子是否應(yīng)該連接：

（1）基于經(jīng)驗的人工判斷；

（2）基于谷本相似系數(shù)（Tanimoto similarity score）判斷。

現(xiàn)有方法主要存在以下問題

1、基于經(jīng)驗的人工判斷：需要計算的小分子數(shù)目為n時，所有能夠連接的邊總數(shù)，即可以進行FEP計算的分子對總數(shù)為n(n-1)/2。隨著小分子數(shù)目的增加，需要進行判斷的邊數(shù)會迅速增加。這種情況下幾乎不可能通過人工的方法進行識別判斷。

2、基于Tanimoto similarity score判斷：使用這一指標時，通常盡量將相似的小分子（Tanimoto similarity score越接近1，兩個小分子越相似）進行連接。相似系數(shù)是基于分子指紋進行計算，考慮的小分子的特征十分有限。同時，按照這種方法判斷得到的相似的分子，并不能保證計算得到的△△G不確定性小。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種基于機器學(xué)習的自由能微擾網(wǎng)絡(luò)設(shè)計方法，利用大量△△G的計算結(jié)果，使用機器學(xué)習的方法訓(xùn)練模型，更加快捷的設(shè)計自由能微擾網(wǎng)絡(luò)，提高計算精度。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

基于機器學(xué)習的自由能微擾網(wǎng)絡(luò)設(shè)計方法，包括以下步驟：

S1、準備計算所需的小分子數(shù)據(jù)集；

S2、準備小分子/蛋白質(zhì)輸入文件；

S3、利用FEP計算不同小分子對之間的△△G及std；

S4、提取小分子的特征描述符；

S5、準備訓(xùn)練集和測試集；

S6、構(gòu)建機器學(xué)習模型；

S7、訓(xùn)練機器學(xué)習模型；

S8、測試集統(tǒng)計誤差。

具體包括以下步驟：

S1、準備計算所需的小分子數(shù)據(jù)集：準備數(shù)據(jù)集時保證體系的多樣性，以免出現(xiàn)模型對于部分體系的過擬合；

S2、準備小分子/蛋白質(zhì)輸入文件：根據(jù)FEP計算的需求，生成用于FEP計算的初始文件；