[發(fā)明專利]一種苯并[c][1,2]噁嗪骨架類新化合物及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011095195.4
• 申請(qǐng)日: 2020-10-14
• 公開（公告）號(hào): CN112047898A
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓丙;劉珍伶;魏邦毅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D265/02
• 分類號(hào): C07D265/02;C07D498/08;C07J43/00;C07J63/00;C07F7/18;A61K31/537;A61K31/58;A61K31/695;A61P35/00;C25B3/02
• 代理公司: 北京輕創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11212
• 代理人: 劉紅陽(yáng)

本發(fā)明首次用羥基肟酸與烯烴通過電化學(xué)氧化[4+2]環(huán)化一步合成苯并[c][1,2]噁嗪骨架。該方案不僅具有反應(yīng)底物羥基肟酸和烯烴來源易得、范圍廣泛的特點(diǎn)，還具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、無氧化劑、無金屬、區(qū)域選擇性和立體選擇性高、可與萜類、多肽和甾體兼容等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明不僅提供了一種羥基肟酸在苯并[c][1,2]噁嗪骨架合成中的新應(yīng)用，同時(shí)也實(shí)現(xiàn)了工業(yè)成熟的電解法在該類化合物合成中的首次應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)化工領(lǐng)域，具體涉及一種新的苯并[c][1,2]噁嗪骨架類化合物及這種化合物的制備方法和在制備具有苯并[c][1,2]噁嗪結(jié)構(gòu)單元的萜類藥物以及多肽藥物以及甾體類藥物中的用途。

背景技術(shù)

苯并噁嗪是一類具有氮和氧兩種雜原子的特殊結(jié)構(gòu)的含氮化合物(生物堿)。該類化合物被證明具有抗腫瘤、抗菌、鎮(zhèn)靜、助眠、消炎等廣泛的生物活性(J.Med.Chem.1990,33,464)，可用于腫瘤和遺傳性肥胖癥等多種疾病的治療(J.Med.Chem.1999,42,5437；J.Med.Chem.2002,45,5217；Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,4751；J.Med.Chem.2016,110,326)。在農(nóng)藥方面，苯并噁嗪具有殺蟲、殺菌和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)等作用，因此這類化合物在藥學(xué)和農(nóng)學(xué)上都具有極其重要的價(jià)值。

FR900482、FR66979、FK317、FK973和paeciloxazine等分子是以苯并[c][1,2]噁嗪為結(jié)構(gòu)核心支架的有成藥前景的分子，激起了眾多藥學(xué)家的研究興趣。

FR66979和FR900482自1987年被Fujisawa制藥公司發(fā)現(xiàn)并證明屬于新型抗腫瘤抗生素以來，多年來的大量的研究和臨床抗腫瘤實(shí)驗(yàn)證明：FR900482及其衍生物(如：FK973和FK317)可以用于治療多種腫瘤(Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,24；J.Am.Chem.Soc.2000,122,10781)，并且FK317不會(huì)引起血管泄漏綜合征(VLS)等由藥物產(chǎn)生的副作用，是有望替換抗癌藥物mitomycin C(絲裂霉素C)的分子。結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物paeciloxazine(CJ-12662)(J.UK Pat.Appl.2240 100,1991；J.Antibiot.2004,57,24)則屬于獨(dú)特的萜類吡咯苯并[c][1,2]噁嗪天然產(chǎn)物，具有良好的抗寄生蟲——包括壁虱、模式線蟲等體內(nèi)和體外寄生蟲活性。

苯并噁嗪類分子的合成是化學(xué)家研究的熱點(diǎn)。截止目前，多個(gè)課題組陸續(xù)完成了(±)FR900482(J.Am.Chem.Soc.；1995,117,4722；J.Am.Chem.Soc.；1992,114,383)、(+)-FR66979、7-Epi(+)-FR900482(Org.Lett.,2008,10,1369)等具有苯并[c][1,2]噁嗪核心結(jié)構(gòu)支架的明星分子并進(jìn)一步證明了這些分子的相關(guān)活性。此外，劉瑞雄課題組也實(shí)現(xiàn)了利用金、銀共催化的方法分別以鄰硝基苯乙烯和富電子烯烴以及乙烯基聯(lián)烯和亞硝基苯為底物的熱反應(yīng)構(gòu)建苯并[c][1,2]噁嗪骨架(J.Am.Chem.Soc.；2011,133,1769；Angew.Chem.Int.Ed.；2019,58,9831)。

發(fā)明內(nèi)容

與上述貴金屬催化合成方法不同，本發(fā)明首次用羥基肟酸與烯烴通過電化學(xué)氧化[4+2]環(huán)化一步合成苯并[c][1,2]噁嗪骨架。該方案不僅具有反應(yīng)底物羥基肟酸和烯烴來源易得、范圍廣泛的特點(diǎn)，還具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、無氧化劑、無金屬、區(qū)域選擇性和立體選擇性高、可與萜類、多肽和甾體兼容等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明不僅提供了一種羥基肟酸在苯并[c][1,2]噁嗪骨架合成中的新應(yīng)用，同時(shí)也實(shí)現(xiàn)了工業(yè)成熟的電解法在該類化合物合成中的首次應(yīng)用。

所述的苯并[c][1,2]噁嗪骨架類新化合物的制備方法，其特征在于：合成路線如下式所示：