[發明專利]一種自攜氧型光熱制劑/蒽內過氧化物/高分子復合納米粒子的制備方法及應用

在審

• 申請號: 202011092337.1
• 申請日: 2020-10-13
• 公開（公告）號: CN112121165A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 趙琳琳;趙云營;陸燕
• 申請（專利權）人: 天津理工大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K9/51;A61K47/34;A61K49/00;A61K49/22;B82Y5/00;B82Y20/00;B82Y30/00;B82Y40/00;A61P35/00
• 代理公司: 天津耀達律師事務所 12223
• 代理人: 侯力

本發明公開了一種自攜氧型光熱制劑/蒽內過氧化物/高分子復合納米粒子的制備方法及應用，涉及有機分子在生物醫藥領域的應用。光動力/光熱聯合治療由于操作方便、無侵入性、局部選擇性、耐藥性小、副作用小等特點而受到廣泛關注。然而光動力治療具有腫瘤組織氧濃度的依賴性，治療效率受到限制。本發明選擇自攜氧型光敏劑蒽內過氧化物與光熱制劑連用，并用兩親性高分子對兩類有機分子進行包覆，形成水溶性復合納米粒子，經近紅外光(880nm)照射后表現出較高的光熱轉換效率，活性氧產率及明顯抑制腫瘤生長的作用。因此，本發明在新型腫瘤治療領域具有重要的實用前景和社會價值。

技術領域

本發明屬于生物醫用材料技術領域，具體涉及一種自攜氧型光熱制劑分子/蒽內過氧化物衍生物/聚合物復合納米粒子的制備及作為抗腫瘤藥物和診斷制劑在腫瘤光動力/光熱聯合治療中的應用。

背景技術

目前，惡性腫瘤已經成為威脅人類健康和導致人類死亡的最嚴重疾病之一。與手術、放療、化療等傳統腫瘤治療手段相比，光學治療由于具有操作方便、無侵入性、局部選擇性、耐藥性小、副作用小等特點而受到廣泛關注。其中，光動力治療(photodynamictherapy,PDT)和光熱治療(photothermal therapy,PTT)是兩種典型的光學治療手段，它們的治療原理是基于光敏劑和光熱制劑的光化學反應，光敏劑或光熱制劑經靜脈注射后會優先被病灶組織吸收并富集其中，對于光動力治療，利用特定波長的光源直接照射病灶部位來激發光敏劑(目前常用光敏劑為卟啉分子及其衍生物)并發生光化學反應，該過程將能量傳遞給組織中的氧分子，使其產生多種活性氧簇(Reactive Oxygen Species，ROS，包括單線態氧、氧自由基、羥自由基等)，進而對細胞內的蛋白質、核酸以及脂類等生物大分子產生破壞作用，使細胞結構和功能受到嚴重影響，從而導致腫瘤細胞凋亡和(或)死亡，此過程對氧分子濃度具有較強的依賴性。然而，乏氧卻是腫瘤的一個顯著特征，因此，在乏氧條件下，PDT的治療效率會明顯降低。光熱治療則是利用特定波長的光源照射病灶部位并激發光熱制劑發生光化學反應，進而在病灶部位產生局部高溫來誘導癌細胞凋亡或壞死。經PTT治療后，由于殘留腫瘤細胞獲得的熱抵抗特性，腫瘤可能會復發。為了克服上述氧分子濃度依賴性及單一光學治療效率低下的問題，開發具有自攜氧的PDT/PTT協同治療體系具有重要意義。

發明內容

本發明目的是解決現有技術存在的上述光動力治療對腫瘤組織氧濃度依賴性大和單一光學療法治療效率低的問題，提供一種自攜氧型光熱制劑/蒽內過氧化物/高分子復合納米粒子的制備方法及應用。發展單一近紅外波長激發的用于自攜氧型PDT/PTT聯合治療的納米制劑用于腫瘤光學治療，擴展現有光敏化劑的范圍，提高腫瘤光學治療效率。利用兩親性高分子對光熱制劑及自攜氧型蒽內過氧化物分子進行包覆形成水溶性復合納米粒子，復合納米粒子經近紅外照射后表現出較高的光熱轉換效率，活性氧產率及明顯抑制腫瘤生長的作用。本發明克服了兩類光敏化劑分子水溶性差，無法直接在生物醫藥領域應用缺點，改善其水溶性、組織分布，提高腫瘤光療療效。

為了達到上述目的，本發明采用的技術方案：

一種自攜氧型光熱制劑/蒽內過氧化物/高分子復合納米粒子的制備方法，包括：

1)有機光熱制劑分子(PTA)確定；2)自攜氧型光敏劑蒽內過氧化物衍生物(EPO)確定；3)兩親性高分子(AP)確定；4)通過納米沉淀技術制備兩親性高分子/光熱制劑分子/蒽內過氧化物衍生物復合納米粒子(NPs)；5)體外光熱、光動力活性評價。具體步驟如下：

1)有機分子光熱制劑(PTA)的確定

所述光熱制劑分子選擇了A-D-A型有機小分子光熱制劑為模型，該類分子結構具有羰基和氰基等基團作為吸電子單元，以降低LUMO能級；分子中的推拉電子結構在紅光范圍內具有強而寬的吸收，并誘導分子內電荷轉移；分子結構的中間部分為共軛主平面。

2)自攜氧型光敏劑蒽內過氧化物衍生物(EPO)的確定