[發明專利]一種可可堿的制備方法

在審

• 申請號: 202011090311.3
• 申請日: 2020-10-13
• 公開（公告）號: CN112142738A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 韓峰;袁斌;李凱;郭少卿;周云雪;付曉琪;王坤麗
• 申請（專利權）人: 石藥集團新諾威制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D473/10
• 分類號: C07D473/10
• 代理公司: 北京德和衡律師事務所 11405
• 代理人: 李國聰

本發明公開了一種可可堿的制備方法，涉及含嘌呤環系的雜環化合物的制備技術領域。包括如下步驟：?10～20℃下，在氰乙酸和溶劑中加入草酰氯，反應后濃縮除去溶劑和草酰氯，在0～30℃加入一甲脲和溶劑，加堿作縛酸劑，反應后加水攪拌，過濾得一甲氰乙酰脲；將一甲氰乙酰脲加水溶解，加液堿調pH＝8～11，80～100℃反應，生成一甲基4AU；將一甲基4AU溶解在甲酸中，加亞硝酸鈉，室溫反應后加催化劑，30～70℃保溫，反應完畢回收催化劑，母液濃縮回收甲酸，得一甲基FAU；一甲基FAU加水、液堿，閉環反應后加酸調至中性，得3?甲基黃嘌呤；3?甲基黃嘌呤經甲化反應、精制，得可可堿。本發明方法反應步驟少、副反應少、收率高、產品質量穩定。

技術領域

本發明涉及含嘌呤環系的雜環化合物的制備技術領域，尤其是一種可可堿的制備方法。

背景技術

可可堿(Theobromine)別名為:3,7-二氫-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮。可可堿是一種嘌呤類化合物，具有利尿、心肌興奮、血管舒張、平滑肌松弛等作用。可用作利尿劑、苦味劑，用于減肥等，是己酮可可堿的原料。

可可堿的制備方法主要有四種：一是甲基脲法，即以甲基脲和氰乙酸為起始原料，經縮合、亞硝化、還原、酰化、閉環、甲基化反應得粗品，再由粗品進行兩次精制而得。此法步驟長，工藝步驟繁雜、生產周期長、副反應多，由此產生大量污水排放，COD和鹽度都較高；二是咖啡啶法，即以咖啡因為原料通過在堿性條件下進行開環、氰化、閉環等反應合成可可堿。此法步驟簡單，但收率低，不足40％，轉化率不高，咖啡因殘留高，且工藝中用堿量大，排放了大量含COD廢水；三是水合肼法，即以咖啡因和水合肼為原料，通過加入濃硫酸、亞硝酸鈉進行脫氨基處理得到可可堿。此法使用的原料水合肼為危化品、易制爆，不適合工業大規模生產；四是生物法，即通過基因重組獲得菌株并通過發酵，以咖啡因為底物，用生物法制備可可堿。此法目前僅限于實驗室階段，受限于底物濃度，具有較大的研究空間。

可可堿目前主要用作合成己酮可可堿的原料，生產企業集中在印度和中國，主要生產工藝為甲基脲法和咖啡啶法，甲基脲法受限于一甲脲和氰乙酸反應的選擇性，使得副反應無法消除，收率較低；而咖啡啶法也受限于開環的不徹底，造成咖啡因殘留多，過程雜質處理困難等不利影響。兩者收率均低于40％，生產成本居高不下。近年來國內對可可堿的研究集中在精制脫色和生物法的研發上，對收率沒有明顯的提升。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種可可堿的制備方法，該方法步驟少、操作簡便、副反應少、收率高，可達50％以上，且產品質量大大提升，容易實現工業化生產，為生產可可堿提供了一條新的合成途徑。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：一種可可堿的制備方法，包括如下步驟：

步驟1：生成一甲氰乙酰脲

-10～20℃下，在氰乙酸和溶劑中加入草酰氯，反應后將反應液濃縮，除去溶劑和多余的草酰氯，接著在0～30℃加入一甲脲和溶劑，并加入堿作為縛酸劑，反應后加水攪拌，過濾得到產物一甲氰乙酰脲；收率95～100％，產物純度近100％，副產物少；

步驟2：生成一甲基4AU(3-甲基-4-亞氨基脲嗪)

將一甲氰乙酰脲加水溶解，加入液堿調pH＝8～11，在80～100℃反應，生成一甲基4AU；

步驟3：生成一甲基FAU(3-甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪)

將一甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亞硝酸鈉，室溫反應后，再加入催化劑，30～70℃下保溫，反應完畢回收催化劑，母液濃縮回收甲酸，得一甲基FAU；收率達100％；

步驟4：生成3-甲基黃嘌呤

在步驟3生成的一甲基FAU加水、液堿，閉環反應后，加酸調至中性，得3-甲基黃嘌呤；

步驟5：生成可可堿