[發明專利]一種西他列汀關鍵中間體熱解雜質及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011088599.0
• 申請日: 2020-10-13
• 公開（公告）號: CN112174929A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 韓得滿;程格;武承林;賀嬌嬌;李培賢;陳霞
• 申請（專利權）人: 臺州市生物醫化產業研究院有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06;G01N33/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 趙琪

本發明提供了一種西他列汀關鍵中間體熱解雜質及其制備方法和應用，屬于藥物化學技術領域。本發明提供的具有式I所示結構的化合物為合成西他列汀的關鍵中間體乙酰麥氏酸衍生物5?(1?羥基?2?(2,4,5?三氟苯基)亞乙基)?2,2?二甲基?1,3?二氧雜環?4,6?二酮)(II)在生產過程中產生的雜質的成分，可作為對照品應用于西他列汀生產工藝中關鍵中間體的雜質分析，以促進關鍵中間體的質量控制，進而有效控制西他列汀藥品的質量。本發明提供了西他列汀關鍵中間體熱解雜質的制備方法，通過熱解建立了西他列汀關鍵中間體的雜質對照品的合成方法，是研究西他列汀的雜質組成和質量控制的基礎，且該方法可操作性強、方法簡單。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其涉及一種西他列汀關鍵中間體熱解雜質及其制備方法和應用。

背景技術

西他列汀由默沙東公司開發，其磷酸鹽(商品名Januvia)作為首個DPP-4抑制劑于2006年10月批準上市，臨床應用于治療II-型糖尿病；2007年3月該藥與二甲雙胍聯合治療II-型糖尿病。西他列汀的化學名稱為(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮，其結構如化合物III式所示：

默沙東公司公開了以乙酰麥氏酸衍生物5-(1-羥基-2-(2,4,5-三氟苯基)亞乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環-4,6-二酮)(II)為關鍵中間體，經多步反應合成西他列汀的合成路線。在西他列汀的實際生產過程中，關鍵中間體乙酰麥氏酸衍生物5-(1-羥基-2-(2,4,5-三氟苯基)亞乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環-4,6-二酮)(II)常需要按生產的實際進度進行儲存，然而，由于關鍵中間體(II)的穩定性較差、在儲存過程中容易降解產生中間體雜質，從而造成關鍵中間體產品質量的下降，并在后續的生產工藝中衍生新的雜質，最終影響西他列汀的產品質量。

為了對西他列汀生產工藝中關鍵中間體降解雜質進行雜質分析、優化關鍵中間體生產工藝、對西他列汀進行有效的質量控制，合成西他列汀中間體的雜質對照品、研究西他列汀的雜質組成至關重要。然而，目前尚無關于西他列汀生產工藝中關鍵中間體的熱解雜質及其制備的相關報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種西他列汀關鍵中間體熱解雜質及其制備方法和應用，所述西他列汀關鍵中間體熱解雜質可作為對照品應用于西他列汀生產工藝中關鍵中間體的雜質分析，以促進關鍵中間體的質量控制，進而有效控制西他列汀藥品的質量。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種西他列汀關鍵中間體熱解雜質，具有式I所示結構：

本發明提供了上述技術方案所述西他列汀關鍵中間體熱解雜質的制備方法，包括以下步驟：

將具有式II所示結構的乙酰麥氏酸衍生物和有機溶劑混合，進行熱解，得到具有式I所示結構的西他列汀關鍵中間體熱解雜質；

所述有機溶劑包括丙酮；所述熱解的溫度為80～120℃。

優選的，所述有機溶劑還包括甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、DMF、DMSO和乙腈中的一種或幾種。

優選的，所述有機溶劑為甲苯和丙酮的混合溶劑，或者所述有機溶劑為二甲苯和丙酮的混合溶劑。

優選的，所述具有式II所示結構的乙酰麥氏酸衍生物與有機溶劑的質量比為1:(6～20)。

優選的，所述熱解在回流條件下進行。

優選的，所述熱解的溫度為90～110℃。