[發明專利]包括葡糖激酶活化劑的固體組合物及其制備和使用方法

在審

• 申請號: 202011088593.3
• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN112263552A
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發明（設計）人: E.本杰明;T.索爾斯坦森;S.K.拉普魯
• 申請（專利權）人: VTV治療有限責任公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/16;A61K9/14;A61K47/32;A61K47/26;A61K47/20;A61K31/426;A61P3/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 許斐斐

本發明涉及固體組合物，其包括{2?[3?環己基?3?(反式?4?丙氧基?環己基)?脲基]?噻唑?5?基硫烷基}?乙酸，和制造和使用這種固體組合物的方法。

本申請是申請日為2014年2月28日，申請號為201480011657.6(PCT申請號為PCT/US2014/019363)，發明名稱為：“包括葡糖激酶活化劑的固體組合物及其制備和使用方法”的中國發明專利申請的分案申請。

發明的背景

發明領域

本發明涉及一種包括葡糖激酶(GK)活化劑的適用于口服給藥的固體藥物組合物。本發明還涉及制備和使用這樣的藥物組合物的方法，以及包括這種組合物的固體劑型。

相關技術描述

2型糖尿病是一種代謝紊亂，其中疾病進展的典型特征是以下一種或多種癥狀：外周組織的胰島素抵抗，高血糖，胰島Β細胞的補償(islet b-cell compensation)，高胰島素血癥，血脂異常，增加的肝臟糖異生，和B細胞量和功能的損失。異常葡萄糖和脂質代謝的病理生理學后果是對各種器官的毒性，所述器官包括但不限于腎臟，眼，外周神經元，脈管系統和心臟。因此，存在對藥劑的醫療需要，所述藥劑可以在糖尿病患者中通過改善血糖控制，并幫助維持Β細胞質量和功能而延遲或阻止疾病進展。

葡糖激酶(GK)是一種酶，所述酶尤其促進葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸。在脊椎動物中，GK介導的葡萄糖磷酸化，通常會發生在細胞中的肝，胰，腸和大腦。在每個這些器官中，GK可以通過作為葡萄糖傳感器，引發響應于血糖的上升或下降的水平的在代謝或細胞的功能中的變化而在調節碳水化合物代謝中發揮作用。

小分子GK活化是用于治療2型糖尿病，因為它們可以激活GK和從而間接降低人體對胰島素的需求。WO 2005/066145描述了新穎的化合物，其是作為GK活化劑有用的，并且因此尤其對于2型糖尿病的治療是有用的。特別是，WO 2005/066145描述了GK活化劑，{2-[3-環己基-3-(反式-4-丙氧基-環己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和其可藥用鹽(本文中統稱為“脲衍生物1”或“UD1”)。

與常規的抗糖尿病藥物，如雙胍類相比較，GK活化劑，如UD1，可以為糖尿病患者提供改善的血糖控制。GK活化劑可能需要每天給藥多達數次以上，持續多年的過程。因此，希望包裝藥物，以提高患者便利性。口服劑型是優選的，因為口服給藥的便利性通常可以提高患者對規定的給藥方案的順從性。因此，需要一種固體組合物，其包括作為GK活化劑，如UD1，其中所述固體組合物具有促進其在口服劑型中使用的特性。這些性質尤其包括，組合物內的活性成分和活性成分(例如，在胃中)釋放的穩定性，從而允許有效吸收(例如，在小腸的上部)。

發明內容

本發明提供包含葡糖激酶(GK)活化劑的固體組合物，其用于口服遞送的藥物。

在一個方面，本發明提供包含作為GK活化劑和藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑或它們的混合物的固體組合物。在一些實施方案中，固體組合物包含游離酸的形式的GK活化劑。在一些實施方案，包括其中GK活化劑是游離酸的形式的實施中，所述固體組合物還包含水溶性表面活性劑。在一些進一步的實施方案中，固體組合物包括GK活化劑，水溶性的表面活性劑，和藥學上可接受的堿性的賦形劑和/或粘合劑。

在另一個方面，本發明提供了制備包含GK活化劑的固體組合物的方法。這樣的方法包括在溶劑的存在下混合GK活化劑與一種或多種另外的成分，并從混合物中除去溶劑。在一些實施方案中，所述除去步驟包括噴霧干燥。在一些進一步的實施方案中，除去步驟包括在加熱的環境內(例如，在流化床或托盤內)干燥。