[發(fā)明專利]片段方式合成卡貝縮宮素的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011087773.X
• 申請(qǐng)日: 2020-10-13
• 公開（公告）號(hào): CN112142825B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐發(fā)往;李興臣;梁祺;李浩;師艷秋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東辰龍藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/16
• 分類號(hào): C07K7/16;C07K1/08;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 濟(jì)寧匯景知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 37254
• 代理人: 朱培

本發(fā)明公開了一種片段方式合成卡貝縮宮素的方法，包括以下步驟：（1）片段Ⅰ〔Fmoc?Pro?Leu?Gly?NH2?Rink Amide?AM〕的合成；（2）片段Ⅱ〔C4H6O?Tyr(Me)?Ile?Gln(Trt)?Asn(Trt)?Cys?CTC樹脂〕的合成；（3）片段Ⅲ〔C4H6O?Tyr(Me)?Ile?Gln(Trt)?Asn(Trt)?Cys?OH〕的合成：本發(fā)明的有益效果在于：將Cys氨基酸改造成一個(gè)自含硫醚與保護(hù)丁酸的結(jié)構(gòu)單元，解決困擾環(huán)合步中效率低、時(shí)間久的問題；降低了Cys中保護(hù)基空阻，相對(duì)已有的片段合成方式，將樹脂氨基酸的取代度提高了近50%，連接效率提高了30%，極大降低了成本；減少了固相合成卡貝縮宮素的步驟，通過一步酸解，同時(shí)去除了Tyr中的Boc保護(hù)基和Cys中的丁酸保護(hù)基，降低了TFA的使用，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種低成本、高純度且適合工業(yè)化的粗品卡貝縮宮素合成的新方法。

背景技術(shù)：

卡貝縮宮素(Carbetocin)是一種合成的具有激動(dòng)劑性質(zhì)的長(zhǎng)效催產(chǎn)素環(huán)九肽類似物，其臨床和藥理特性與天然產(chǎn)生的催產(chǎn)素類似。像催產(chǎn)素一樣，卡貝縮宮素與子宮平滑肌的催產(chǎn)素受體結(jié)合，引起子宮的節(jié)律性收縮，在原有的收縮基礎(chǔ)上，增加其頻率和增加子宮張力。在非妊娠狀態(tài)下，子宮的催產(chǎn)素受體含量很低，在妊娠期間增加，分娩時(shí)達(dá)高峰。因此卡貝縮宮素對(duì)非妊娠的子宮沒有作用，但是對(duì)妊娠的子宮和剛生產(chǎn)的子宮具有有效的子宮收縮作用。

卡貝縮宮素的分子式為C₄₅H₆₉N₁₁O₁₂S分子量為987.48，結(jié)構(gòu)式：

目前多肽的合成主要以固相合成為主，通常是樹脂作為載體，采取逐步合成法，最后合成四溴丁酸。固相上逐步連接氨基酸，從肽樹脂的C端到N端，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，增加了發(fā)生旋光的幾率。現(xiàn)有的卡貝縮宮素的合成方法普遍很長(zhǎng)，如專利CN102260326A、CN102167723A、CN101555272A、CN102796178A、CN104262464A、CN103833831A等步驟多，合成路線太長(zhǎng)容易產(chǎn)生旋光，耗時(shí)長(zhǎng)，對(duì)精品的純化成很大的困難。通常因?yàn)樽詈蟠制肪瞥に囯s質(zhì)而影響整體的收率，并且靠近肽鏈的末端有個(gè)別氨基酸的官能團(tuán)相互影響，空間阻力較大，影響縮合的效率。最末端的四溴丁酸活性高，合環(huán)的過程會(huì)很大程度上影響整體的收率。

專利CN106084014A通過先合成Cl-(CH₂)₃-CO-Tyr(Me)-HMBA-NH2片段以氨基酸的形式連接到Fmoc-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂-Rinker Amide-AM的半胱氨酸上，再依次接入卡貝縮宮素主鏈的其它氨基酸，在固相上選擇性脫去HMBA linker成環(huán)。這樣的反應(yīng)過程在液相體系中進(jìn)行，但是在生產(chǎn)上不易操作，工序相對(duì)復(fù)雜。

專利CN103833831A、CN106854235A都是采用片段法固相合成卡貝縮宮素的方法，形成樹脂氨基酸空阻均較大，氨基酸的取代度不高。環(huán)合過程中采用 4-溴丁酸或4-氯丁酸環(huán)合，反應(yīng)效率低、耗時(shí)長(zhǎng)。TFA用量大，造成三氟乙酸用量大，生產(chǎn)操作繁瑣，間接影響工藝雜質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容：

為解決上述問題，克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種片段方式合成卡貝縮宮素的方法，

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的具體技術(shù)方案為：片段方式合成卡貝縮宮素的方法，其特征包括以下步驟：

步驟(1)：片段Ⅰ〔Fmoc-Pro-Leu-Gly-NH₂-Rink Amide-AM〕的合成：