[發明專利]抗腫瘤藥物舒尼替尼合成中難除雜質的控制方法

在審

• 申請號: 202011086687.7
• 申請日: 2020-10-12
• 公開（公告）號: CN112321569A
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 李守明;王劍;顧頂山;王立志;王亞洲;徐鐘潤;翟海偉;杜敏;楊劍飛;劉志興;蔡文濤;郭夏婉;駱劍萍;李永
• 申請（專利權）人: 福建南方制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 李煒

本發明公開了抗腫瘤藥物舒尼替尼合成中難除雜質的控制方法：(1)配制DCM和DMF的混合液，降溫后滴入草酰氯，升溫后反應得到溶液A；(2)降溫后，滴加中間體III的DCM溶液到溶液A中，滴加完畢，繼續攪拌反應至完全得到溶液B；(3)將水加入到溶液B中，分出水相，用堿調節pH至堿性，經過濾得沉淀；(4)將沉淀用乙酸乙酯溶解，經洗滌、干燥、過濾得到粗產物；(5)將粗產物用乙酸乙酯洗滌，收集濾液；(6)將濾液減壓濃縮，經烘干得到中間體IV；(7)將甲苯、5?氟吲哚酮、中間體IV和氫氧化鉀溶液混合，室溫攪拌至反應結束，過濾，固體用水打漿，干燥即得。上述操作在避光條件下進行。本發明能夠控制難除雜質含量低于0.1％，而不影響整體收率。

技術領域

本發明涉及抗腫瘤醫藥化合物合成領域，具體說是制備抗腫瘤藥物舒尼替尼過程中難除雜質的控制方法。

背景技術

舒尼替尼是美國Pfizer公司研發的抗腫瘤藥物，2006年首次在美國上市。它是一種具有高選擇性的多靶點絡氨酸激酶抑制劑，能斷絕腫瘤生長所需的血液和營養，殺死癌細胞，臨床用于治療胃腸道間質瘤和晚期腎癌。

舒尼替尼在制備過程中會降解產生一個難除雜質，為脫乙基產物A(見下式)。由于其與舒尼替尼在結構上僅相差一個乙基，性質非常相近，除掉比較困難，代價高。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供抗腫瘤藥物舒尼替尼合成中難除雜質的控制方法。該方法通過工藝及其參數的優化，尤其是避光條件和草酰氯用量的篩選，最終能夠將脫乙基產物A(簡稱雜質A)的含量控制在0.04％，極大地提高了產物的純度。

本發明提供的技術方案如下：

抗腫瘤藥物舒尼替尼合成中難除雜質的控制方法，包括以下步驟：

避光條件下，

(1)配制DCM和DMF的混合液，降溫后滴入草酰氯，升溫后攪拌反應得到溶液A；

(2)降溫后，滴加中間體III的DCM溶液到溶液A中，滴加完畢，繼續攪拌反應至反應完全得到溶液B；

所述中間體III的結構如下：

(3)將水加入到溶液B中，分出水相，用堿調節pH至堿性，經過濾得到沉淀；

(4)將沉淀用乙酸乙酯溶解，經洗滌、干燥、過濾得到粗產物；

(5)將粗產物用乙酸乙酯洗滌，收集濾液；

(6)將濾液減壓濃縮，再經烘干得到中間體IV；

所述中間體IV的結構如下：

(7)避光條件下，將甲苯、5-氟吲哚酮、中間體IV和氫氧化鉀溶液混合，室溫攪拌至反應結束，過濾，固體用水打漿，干燥得到舒尼替尼。

進一步，所述步驟(1)中DCM的用量為500ml，DMF的用量為59.6g。

進一步，所述步驟(1)中降溫后的溫度為-5℃。

進一步，所述步驟(1)中升溫反應的溫度為室溫。

進一步，所述步驟(2)中降溫后的溫度為-20℃-30℃。

進一步，所述步驟(2)中中間體III的用量為146.9g，DCM的用量為600ml。

進一步，所述草酰氯與中間體III的摩爾比為1:1-3。優選的，草酰氯與中間體III的摩爾比為1:1.05。

進一步，所述步驟(3)中堿為40wt％的KOH溶液，用量為260ml。