[發明專利]抗腫瘤藥物舒尼替尼合成中難除雜質的控制方法在審
| 申請號： | 202011086687.7 | 申請日： | 2020-10-12 |
| 公開（公告）號： | CN112321569A | 公開（公告）日： | 2021-02-05 |
| 發明（設計）人： | 李守明;王劍;顧頂山;王立志;王亞洲;徐鐘潤;翟海偉;杜敏;楊劍飛;劉志興;蔡文濤;郭夏婉;駱劍萍;李永 | 申請（專利權）人： | 福建南方制藥股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D403/06 | 分類號： | C07D403/06 |
| 代理公司： | 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222 | 代理人： | 李煒 |
| 地址： | 365200 福建*** | 國省代碼： | 福建;35 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 腫瘤 藥物 舒尼替尼 合成 雜質 控制 方法 | ||
1.抗腫瘤藥物舒尼替尼合成中難除雜質的控制方法，其特征在于，包括以下步驟：
避光條件下，
(1)配制DCM和DMF的混合液，降溫后滴入草酰氯，升溫后攪拌反應得到溶液A；
(2)降溫后，滴加中間體III的DCM溶液到溶液A中，滴加完畢，繼續攪拌反應至反應完全得到溶液B；
所述中間體III的結構如下：
(3)將水加入到溶液B中，分出水相，用堿調節pH至堿性，經過濾得到沉淀；
(4)將沉淀用乙酸乙酯溶解，經洗滌、干燥、過濾得到粗產物；
(5)將粗產物用乙酸乙酯洗滌，收集濾液；
(6)將濾液減壓濃縮，再經烘干得到中間體IV；
所述中間體IV的結構如下：
(7)將甲苯、5-氟吲哚酮、中間體IV和氫氧化鉀溶液混合，室溫攪拌至反應結束，過濾，固體用水打漿，干燥得到舒尼替尼。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中DCM的用量為500ml，DMF的用量為59.6g。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中降溫后的溫度為-5℃。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中升溫反應的溫度為室溫。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(2)中降溫后的溫度為-20℃-30℃。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(2)中中間體III的用量為146.9g，DCM的用量為600ml。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述草酰氯與中間體III的摩爾比為1:1-3。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(3)中堿為40wt％的KOH溶液，用量為260ml。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(4)中洗滌方法為分別使用水和飽和食鹽水洗滌；干燥使用無水硫酸鎂進行干燥。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(7)中甲苯用量為200ml，5-氟吲哚酮用量為4.4g，中間體IV用量為7.8g，氫氧化鉀用量為0.4g。
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