[發明專利]一種基于TopoMA定量構效關系模型的藥物設計方法

在審

• 申請號: 202011085973.1
• 申請日: 2020-10-12
• 公開（公告）號: CN112102900A
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發明（設計）人: 馬松齡;馬文志;賴力鵬;溫書豪;馬健
• 申請（專利權）人: 北京晶派科技有限公司
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50;G16C20/70;G16C20/90;G16C20/80
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

本發明提供一種基于TopoMA定量構效關系模型的藥物設計方法，包括：步驟（1）:在一個化合物上指定若干非環單鍵，通過所述非環單鍵將化合物分割出多個側鏈；步驟（2）：對于步驟（1）中分割出的每條側鏈，TopoMA會執行側鏈對齊至定位基、手性檢查與調整、單鍵二面角調整以及非平面環檢查與調整；步驟（3）：對側鏈進行CoMFA分析，通過SP³碳原子探針計算側鏈在三維空間中的立體場描述符與靜電場描述符，將每個分子三維格點的描述符平鋪為一維向量，由多個分子的描述符組成矩陣，每個分子產生一個特征向量；步驟（4）：建立分子描述符與生物活性數據之間關系的模型。相對于Topomer CoMFA方法采用PLS建模的單一建模方法而言，本發明有更大可能得到更好的模型。

技術領域

本發明屬于計算機輔助藥物設計技術領域，涉及三維定量構效關系模型的構建方法，具體涉及一種基于TopoMA定量構效關系模型的藥物設計方法。

背景技術

三維定量構效關系模型是一種借助分子的理化性質參數或是結構參數，以數學和統計學手段定量研究有機小分子與生物大分子相互作用、有機小分子在生物體內吸收、分布、代謝、排泄等生理相關性質的方法。目前廣泛使用的三維定量構效關系研究方法主要有比較分子立場分析法(CoMFA)和分子相似性系數分析法(CoMSIA)。

已有技術中最接近的為Topomer CoMFA技術，是第二代CoMFA方法，該技術是按照固定規則，對小分子配體側鏈的三維結構進行構象調整，使每個小分子側鏈的相同子結構都具有較為一致的構象。構象調整包括對手性中心、非平面環、單鍵二面角的調整，然后通過傳統CoMFA分析的方法，對調整后的側鏈部分計算3D描述符。對輸入的訓練集分子使用偏最小二乘法對這些它們的3D描述符和性質數值進行建模，然后使用模型對帶篩選分子進行性質預測。

主要技術問題及缺陷：1、傳統的Topomer CoMFA技術中，用戶需要在程序運行的過程中不斷指定希望分割的化學鍵，對于一個較大的訓練集/測試集來說，用戶需要在程序運行的過程中一直守在電腦前等待。2、傳統的Topomer CoMFA技術使用偏最小二乘法進行建模，建模手段單一，無特征工程與超參搜索過程，一些數據集上模型效果可能較差。

發明內容

為了解決以上技術問題，本發明提供一種基于TopoMA定量構效關系模型的藥物設計方法。

其中，TopoMA是本發明中設計的方法的命名，基于的技術應是“Topomer CoMFA技術”。是對傳統Topomer CoMFA方法的改進。

為實現上述目的，本發明所采用以下方案：

步驟（1）:由用戶在一個化合物上指定一些非環單鍵，通過這些鍵可以將化合物分割出多個側鏈；TopoMA通過化學鍵匹配算法自動在分子庫中其他化合物分子上自動匹配到這些對應的鍵，從而將分子庫中的其它分子也拆分出多個側鏈。

步驟（2）：對于第1步中分割出的每條側鏈，TopoMA會執行側鏈對齊至定位基、手性檢查與調整、單鍵二面角調整以及非平面環檢查與調整。通過一套固定的調整規則，使所有化合物調整后的側鏈都具有一致的構象。

步驟（3）：對側鏈進行CoMFA分析，通過SP³碳原子探針計算側鏈在三維空間中的立體場描述符與靜電場描述符，然后將每個分子三維格點的描述符平鋪為一維向量，由多個分子的描述符組成矩陣，經過CoMFA分析，為每個分子產生了一個特征向量。

步驟（4）：訓練模型與預測，使用Xenon的Auto-ml框架，對CoMFA分析產生的矩陣進行自動建模，建立分子描述符與生物活性數據之間關系的模型，該模型可用于預測化合物的生物活性。

其中，Xenon代表申請人自主研發的自動化機器學習建模平臺。該自動化建模平臺，申請人于2020年9月15日申請了發明《一種分子預測模型的構建方法和計算設備》，申請號為：2020109680010。