[發(fā)明專利]一種基于TopoMA定量構(gòu)效關(guān)系模型的藥物設(shè)計(jì)方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011085973.1
• 申請(qǐng)日: 2020-10-12
• 公開（公告）號(hào): CN112102900A
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬松齡;馬文志;賴力鵬;溫書豪;馬健
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京晶派科技有限公司
• 主分類號(hào): G16C20/50
• 分類號(hào): G16C20/50;G16C20/70;G16C20/90;G16C20/80
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

1.一種基于TopoMA定量構(gòu)效關(guān)系模型的藥物設(shè)計(jì)方法,其特征在于，包括如下步驟：

步驟（1）:在一個(gè)化合物上指定若干非環(huán)單鍵，通過所述非環(huán)單鍵將化合物分割出多個(gè)側(cè)鏈；TopoMA通過化學(xué)鍵匹配算法在分子庫中其它化合物分子上自動(dòng)匹配到這些對(duì)應(yīng)的鍵，從而將分子庫中的其它分子也拆分出多個(gè)側(cè)鏈；

步驟（2）：對(duì)于步驟（1）中分割出的每條側(cè)鏈，TopoMA會(huì)執(zhí)行側(cè)鏈對(duì)齊至定位基、手性檢查與調(diào)整、單鍵二面角調(diào)整以及非平面環(huán)檢查與調(diào)整；使所有化合物調(diào)整后的側(cè)鏈都具有一致的構(gòu)象；

步驟（3）：對(duì)側(cè)鏈進(jìn)行CoMFA分析，通過SP³碳原子探針計(jì)算側(cè)鏈在三維空間中的立體場(chǎng)描述符與靜電場(chǎng)描述符，然后將每個(gè)分子三維格點(diǎn)的描述符平鋪為一維向量，由多個(gè)分子的描述符組成矩陣，經(jīng)過CoMFA分析，為每個(gè)分子產(chǎn)生一個(gè)特征向量；

步驟（4）：訓(xùn)練模型與預(yù)測(cè)，使用Xenon的Auto-ml框架，對(duì)CoMFA分析產(chǎn)生的矩陣進(jìn)行建模，建立分子描述符與生物活性數(shù)據(jù)之間關(guān)系的模型，該模型用于預(yù)測(cè)化合物的生物活性。

2.如權(quán)利要求1所述的基于TopoMA定量構(gòu)效關(guān)系模型的藥物設(shè)計(jì)方法,其特征在于，

所述步驟（1）中輸入一個(gè)參照分子，TopoMA程序會(huì)展示該分子的圖片，每個(gè)原子都以索引號(hào)的形式展示，用戶每次輸入兩個(gè)序號(hào)，指定一根鍵；TopoMA程序檢查指定的原子對(duì)是否成鍵，以及是否是非環(huán)單鍵，若滿足全部條件，則斷開用戶輸入的兩個(gè)序號(hào)形成的鍵，從而將分子拆出兩個(gè)側(cè)鏈。

3.如權(quán)利要求1所述的基于TopoMA定量構(gòu)效關(guān)系模型的藥物設(shè)計(jì)方法,其特征在于，

所述步驟（1）中，化學(xué)鍵匹配算法是根據(jù)參照分子上指定的鍵，從成鍵的其中一個(gè)原子出發(fā)，找到這一片段上所有原子的索引，然后按照與該原子的拓?fù)渚嚯x進(jìn)行排序，最終整理成一個(gè)二維列表,與成鍵原子距離相同的原子放在一個(gè)子列表中。

4.如權(quán)利要求1所述的基于TopoMA定量構(gòu)效關(guān)系模型的藥物設(shè)計(jì)方法,其特征在于，

所述步驟（2）中,側(cè)鏈對(duì)齊至定位基是針對(duì)分子庫中的每個(gè)分子，在找到所有參照分子指定鍵所對(duì)應(yīng)的鍵后，便可將該分子像參照分子一樣拆分出N個(gè)側(cè)鏈。

5.如權(quán)利要求1所述的基于TopoMA定量構(gòu)效關(guān)系模型的藥物設(shè)計(jì)方法,其特征在于，

所述步驟（2）中,手性檢查與調(diào)整是針對(duì)經(jīng)過側(cè)鏈對(duì)齊至定位基的分子檢查分子中的所有手性中心，對(duì)于每個(gè)手性中心原子，將其設(shè)為a2；與其相連的原子設(shè)為a1,a3和a4,TopoMA會(huì)檢查a4 是否位于a1,a2,a3所組成平面的右側(cè)（方向?yàn)閍1→a3），如果不在右側(cè)，則將a4及相連的基團(tuán)鏡像反射到平面另一側(cè)；如果a1,a2,a3共線，則選擇過a1,a2,a3的xy平面。

6.如權(quán)利要求1所述的基于TopoMA定量構(gòu)效關(guān)系模型的藥物設(shè)計(jì)方法,其特征在于，

所述步驟（2）中的單鍵二面角檢查與調(diào)整是檢查分子中所有的非端點(diǎn)的非環(huán)單鍵，將組成該非環(huán)單鍵的原子設(shè)為b和c，與b相連的原子設(shè)為a，與c相連的原子設(shè)為d；如果b和c都不在環(huán)中，將a,b,c,d的二面角調(diào)整至180度；如果b,c都在環(huán)中，將a,b,c,d二面角調(diào)整至60度；如果b,c其中有一個(gè)在環(huán)中，將a,b,c,d二面角調(diào)整至90度。

7.如權(quán)利要求1所述的基于TopoMA定量構(gòu)效關(guān)系模型的藥物設(shè)計(jì)方法,其特征在于，

所述步驟（2）中的非平面環(huán)檢查與調(diào)整是將化合物中所有非芳香環(huán)調(diào)整為平面環(huán)，并將與環(huán)原子相連的所有基團(tuán)調(diào)整至該平面上。