[發(fā)明專(zhuān)利]一種鹽酸帕羅西汀的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011083040.9
• 申請(qǐng)日: 2020-10-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112159398A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張劍;陳懷遠(yuǎn);韓錚;胡佳興;黃文鋒;金永君
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;浙江華海立誠(chéng)藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D405/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D405/12;A61K31/445;A61P25/24
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種鹽酸帕羅西汀的制備方法，其包括(a)向鹽酸帕羅西汀中加入精制溶劑和少量酸，升溫?cái)嚾芮澹?b)任選地加入適量活性炭，保溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間；(c)過(guò)濾，降溫析晶；(d)析晶結(jié)束，甩濾烘干，得到純的鹽酸帕羅西汀。本發(fā)明提供的鹽酸帕羅西汀的制備方法操作簡(jiǎn)單、原料便宜、條件溫和。得到的鹽酸帕羅西汀純品不變紅。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸帕羅西汀的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域

背景技術(shù)

鹽酸帕羅西汀式I是由Smith-kline Beecham公司開(kāi)發(fā)，臨床已批準(zhǔn)用于治療抑郁癥、驚恐癥和強(qiáng)迫性觀念和行為，它于1991年2月在英國(guó)率先上市，1992年10月在美國(guó)上市。鹽酸帕羅西汀系苯基哌啶類(lèi)衍生物，能強(qiáng)力和選擇性抑制神經(jīng)元突觸體5-羥色胺再攝取，使神經(jīng)元突觸間5-羥色胺積聚，促進(jìn)5-羥色胺傳遞，發(fā)揮抗抑郁作用，對(duì)其他遞質(zhì)作用較弱，對(duì)植物性神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的影響較小，屬于SSRIs類(lèi)藥物。

鹽酸帕羅西汀存在一個(gè)普遍的技術(shù)難題——鹽酸帕羅西汀API生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)導(dǎo)致顏色發(fā)生變化(變粉紅色)。專(zhuān)利CN1516585提出鹽酸帕羅西汀中的雜質(zhì)在顏色變?yōu)榉凵矫嫫鹱饔茫撾s質(zhì)在高壓液相色譜(HPLC)中的相對(duì)保留時(shí)間(RRT)為約1.5，然而在該雜質(zhì)含量較低的情況下，仍可發(fā)生顏色改變，揭示了其它雜質(zhì)也可能在顏色改變方面起作用。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的帕羅西汀生產(chǎn)過(guò)程中均有一定的概率得到粉色的帕羅西汀產(chǎn)品，而常規(guī)的純化方法難以去除該粉色，需要多次精制才能將粉色產(chǎn)品轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨a(chǎn)品。因此，發(fā)展一種能穩(wěn)定地的制備出白色鹽酸帕羅西汀的方法是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種制備鹽酸帕羅西汀的方法，該方法包括以下步驟：

(a)向鹽酸帕羅西汀粗品中加入精制溶劑和少量酸，升溫?cái)嚾芮澹?/p>

(b)任選地加入適量活性炭，保溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間；

(c)過(guò)濾，降溫析晶；

(d)析晶結(jié)束，甩濾烘干，得到鹽酸帕羅西汀成品。

作為本發(fā)明的優(yōu)選方案：

其中步驟(a)中所述精制溶劑為單一有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水配制的混合溶液。其中有機(jī)溶劑為能與水互溶的有機(jī)溶劑，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙酮。

所述精制溶劑的體積用量與鹽酸帕羅西汀的質(zhì)量比為5～50mL/g。

其中步驟(a)中所述酸為無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、硝酸等，優(yōu)選為鹽酸。酸用量與鹽酸帕羅西汀用量的摩爾比值為0.016-0.16，優(yōu)選為0.032。

上述的制備方法還包括在步驟(c)過(guò)濾后補(bǔ)加適量溶劑，再降溫析晶。所述溶劑為能與水互溶的有機(jī)溶劑，比如甲醇、乙醇、丙酮等，優(yōu)選為丙酮。該溶劑的體積用量與鹽酸帕羅西汀的質(zhì)量比值為5～50mL/g。

上文所述的方法，當(dāng)加入活性炭時(shí)，它的用量為鹽酸帕羅西汀的質(zhì)量5～20％。

本發(fā)明提供的鹽酸帕羅西汀的制備方法操作簡(jiǎn)單、條件溫和，并且能夠穩(wěn)定地得到白色的鹽酸帕羅西汀純品。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，不能以此來(lái)限定本發(fā)明之權(quán)利范圍。為了體現(xiàn)本發(fā)明的純化效果，本發(fā)明實(shí)驗(yàn)過(guò)程所采用原料均為粉色的鹽酸帕羅西汀。

實(shí)施例1