[發(fā)明專利]一種托法替尼中間體及其對映異構(gòu)體的檢測方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011076590.8
• 申請日: 2020-10-10
• 公開（公告）號: CN113125587B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張曉華;郭聲偉
• 申請（專利權(quán)）人: 成都百裕制藥股份有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/60;G01N30/74;G01N30/86
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本發(fā)明提供了一種托法替尼中間體及其對映異構(gòu)體的檢測方法，該方法采用高效液相色譜法，以硅膠表面共價鍵合有α1?酸性糖蛋白為填充劑的色譜柱，以有機相與水相的混合溶劑為流動相進(jìn)行洗脫，實現(xiàn)了托法替尼中間體與其對映異構(gòu)體短時間內(nèi)的分離，具有較高的靈敏度和專屬性，達(dá)到托法替尼中間體與對映異構(gòu)體之間分離度均大于1.5，該方法工藝簡單、成本低廉，檢測方法科學(xué)、合理、客觀，能夠更好的控制托法替尼的質(zhì)量。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物分析領(lǐng)域，特別涉及一種托法替尼中間體及其對映異構(gòu)體的檢測方法。

背景技術(shù)

枸櫞酸托法替尼，化學(xué)名稱：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸櫞酸鹽，分子式：C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇分子量：504.5，結(jié)構(gòu)式為：

枸櫞酸托法替尼是首個作用機制的JAK通路抑制劑，是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑。該產(chǎn)品由于2012年11月6日在美國首先批準(zhǔn)上市，已在美國、日本、俄羅斯、澳大利亞、加拿大等全球50多個國家和地區(qū)獲得上市批準(zhǔn)，原研制劑于2017年6月26日在中國批準(zhǔn)上市。

(3R,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺是枸櫞酸托法替尼工藝路線中的中間體，其結(jié)構(gòu)中含有2個手性中心，存在四種結(jié)構(gòu)，如下：

上述托法替尼中間體的三個手性雜質(zhì)的存在會繼續(xù)參與后續(xù)反應(yīng)，影響終產(chǎn)品枸櫞酸托法替尼的質(zhì)量，故在托法替尼中間體中需要對手性雜質(zhì)進(jìn)行控制，從而獲得合格的終產(chǎn)品。

因此托法替尼中間體及其對映異構(gòu)體的檢測及有效分離在托法替尼的質(zhì)量控制具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種托法替尼中間體及其對映異構(gòu)體的檢測方法。.

本發(fā)明目的主要通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

本發(fā)明提供了一種托法替尼中間體及其對映異構(gòu)體的檢測方法，所述托法替尼中間體為(3R,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，所述檢測方法采用高效液相色譜法，色譜條件為：

檢測器：紫外檢測器，檢測波長為208-212nm；

色譜柱：硅膠表面共價鍵合有α1-酸性糖蛋白為填充劑的色譜柱；

流動相：有機相與水相的混合溶劑作為流動相，等度洗脫。

本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述托法替尼中間體的對映異構(gòu)體包含雜質(zhì)1，其結(jié)構(gòu)名稱為(3S,4S)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺。

本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述托法替尼中間體的對映異構(gòu)體包含雜質(zhì)1、雜質(zhì)2和雜質(zhì)3，雜質(zhì)1的結(jié)構(gòu)名稱為(3S,4S)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，雜質(zhì)2的結(jié)構(gòu)名稱為(3R,4S)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，雜質(zhì)3的結(jié)構(gòu)名稱為(3S,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺。

本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述有機相為乙腈和異丙醇按照體積比80：20～90：10的混合溶液，所述水相為pH值為6.0～6.4的磷酸鹽緩沖液。

本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述流動相中，水相和有機相的比例為930：70～970：30，優(yōu)選為960：40。

本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述水相為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的混合溶液，并且水相中磷酸二氫鈉的用量為2.5g～2.9g/L，磷酸氫二鈉的用量為0.7g～1.1g/L；優(yōu)選水相中磷酸二氫鈉的用量為2.7g/L，磷酸氫二鈉的用量為0.9g/L。