[發明專利]一種托法替尼中間體及其對映異構體的檢測方法

有效

• 申請號: 202011076590.8
• 申請日: 2020-10-10
• 公開（公告）號: CN113125587B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 張曉華;郭聲偉
• 申請（專利權）人: 成都百裕制藥股份有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/60;G01N30/74;G01N30/86
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本發明提供了一種托法替尼中間體及其對映異構體的檢測方法，該方法采用高效液相色譜法，以硅膠表面共價鍵合有α1?酸性糖蛋白為填充劑的色譜柱，以有機相與水相的混合溶劑為流動相進行洗脫，實現了托法替尼中間體與其對映異構體短時間內的分離，具有較高的靈敏度和專屬性，達到托法替尼中間體與對映異構體之間分離度均大于1.5，該方法工藝簡單、成本低廉，檢測方法科學、合理、客觀，能夠更好的控制托法替尼的質量。

技術領域

本發明屬于藥物分析領域，特別涉及一種托法替尼中間體及其對映異構體的檢測方法。

背景技術

枸櫞酸托法替尼，化學名稱：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸櫞酸鹽，分子式：C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇分子量：504.5，結構式為：

枸櫞酸托法替尼是首個作用機制的JAK通路抑制劑，是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑。該產品由于2012年11月6日在美國首先批準上市，已在美國、日本、俄羅斯、澳大利亞、加拿大等全球50多個國家和地區獲得上市批準，原研制劑于2017年6月26日在中國批準上市。

(3R,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺是枸櫞酸托法替尼工藝路線中的中間體，其結構中含有2個手性中心，存在四種結構，如下：

上述托法替尼中間體的三個手性雜質的存在會繼續參與后續反應，影響終產品枸櫞酸托法替尼的質量，故在托法替尼中間體中需要對手性雜質進行控制，從而獲得合格的終產品。

因此托法替尼中間體及其對映異構體的檢測及有效分離在托法替尼的質量控制具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種托法替尼中間體及其對映異構體的檢測方法。.

本發明目的主要通過以下技術方案實現：

本發明提供了一種托法替尼中間體及其對映異構體的檢測方法，所述托法替尼中間體為(3R,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，所述檢測方法采用高效液相色譜法，色譜條件為：

檢測器：紫外檢測器，檢測波長為208-212nm；

色譜柱：硅膠表面共價鍵合有α1-酸性糖蛋白為填充劑的色譜柱；

流動相：有機相與水相的混合溶劑作為流動相，等度洗脫。

本發明的一個具體實施方式中，所述托法替尼中間體的對映異構體包含雜質1，其結構名稱為(3S,4S)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺。

本發明的一個具體實施方式中，所述托法替尼中間體的對映異構體包含雜質1、雜質2和雜質3，雜質1的結構名稱為(3S,4S)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，雜質2的結構名稱為(3R,4S)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，雜質3的結構名稱為(3S,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺。

本發明的一個具體實施方式中，所述有機相為乙腈和異丙醇按照體積比80：20～90：10的混合溶液，所述水相為pH值為6.0～6.4的磷酸鹽緩沖液。

本發明的一個具體實施方式中，所述流動相中，水相和有機相的比例為930：70～970：30，優選為960：40。

本發明的一個具體實施方式中，所述水相為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的混合溶液，并且水相中磷酸二氫鈉的用量為2.5g～2.9g/L，磷酸氫二鈉的用量為0.7g～1.1g/L；優選水相中磷酸二氫鈉的用量為2.7g/L，磷酸氫二鈉的用量為0.9g/L。