[發明專利]一種作為JAK激酶抑制劑的小分子化合物及其用途

有效

• 申請號: 202011072703.7
• 申請日: 2020-10-09
• 公開（公告）號: CN112142675B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 方文奎;李冠群;蔡雨婷;潘翔;朱文浩;汪楊;王增全
• 申請（專利權）人: 嘉興特科羅生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;C07D401/12;C07D401/04;C07D401/14;A61P37/00;A61P29/00;A61P17/00;A61P19/02;A61P19/08;A61P1/04;A61P1/06;A61P37/02;A61P9/10;A61P3/1
• 代理公司: 北京市中倫律師事務所 11410
• 代理人: 王奕勛

本發明提供了一種小分子化合物，所述小分子化合物為由下式表示的化合物，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、以及藥學上可接受的鹽或前藥，其中R₁至R₄各自獨立地選自C或N；并且其中R選自環烷基、取代的環烷基、雜環烷基、取代的雜環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。本發明的小分子化合物能夠抑制JAK激酶，更特別是作為JAK1/Tyk2雙抑制劑和Tyk2特異性抑制劑。

技術領域

本發明屬于小分子化合物領域，具體地，涉及一種能夠用于預防或治療緩解自身免疫性疾病如風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎和系統性紅斑狼瘡等，或相關的炎癥性皮膚病如銀屑病、濕疹、白癜風和斑禿等的小分子化合物。

背景技術

JAK(Janus激酶，Janus Kinase)是細胞內非受體性酪氨酸蛋白激酶的一個家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四個成員。JAK-STAT(轉錄蛋白的信號轉導和激活劑，SignalTransducer and Activator of Transcription proteins)信號傳導通路是炎癥性細胞因子和受體相結合之后激發的信號在細胞內傳導的主要通路。許多證據表明，JAK-STAT信號傳導通路在很多疾病的發病機理中起到不可或缺的驅動作用，特別是自身免疫性疾病如風濕性關節炎、紅斑狼瘡、炎癥性腸病、多發性硬化、干燥綜合征、銀屑病、斑禿和白癜風等；過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎和濕疹等等。因此，利用高效的小分子對JAK激酶活性，特別是JAK1、TYK2激酶活性進行抑制可以阻斷參與炎癥反應的細胞因子介導的信號通路，從而控制炎癥，有效治療自身免疫性疾病和/或過敏性炎癥性疾病。

不同炎癥性疾病發病過程中T細胞會根據不同的炎癥誘發因素如病毒或細菌感染而向不同的方向分化，形成Th1，Th2，Th17等T細胞亞群，這些T細胞相應地產生不同的細胞因子，如與病毒感染引起的急性炎癥相關的Th1細胞產生IFNγ，IL-2；與過敏有關的Th2細胞產生IL-4，IL-5，IL-13；與自身免疫有關的Th17細胞產生IL-17，IL-12，IL-21，IL-22，IL-23；這些細胞因子和細胞表面的受體結合后，通過細胞內的JAK傳遞炎癥信號，驅動疾病的病理過程。更重要的是，很多病因不清楚的炎癥性疾病發表機理復雜，在不同的階段甚至同一階段會涉及多種T細胞亞群，也就是會涉及多個JAK通路，這就對開發針對JAK的炎癥性疾病治療藥物提出了新的要求。

雖然有研究報道JAK1抑制劑對Th2類過敏性炎癥有特異性抑制，同時有效抑制JAK1和/或TYK2抑制劑的研究鮮有報道，尤其我們認為JAK1/Tyk2雙抑制劑和Tyk2抑制劑在臨床上有更廣泛的前途，尤其發病機制涉及到自身免疫異常的炎癥性疾病。此外，更多的炎癥性疾病尤其是炎癥性皮膚病的發病機理可能涉及多個JAK，因此開發強效JAK1和Tyk2的單抑制劑或雙抑制劑具有重要意義，尤其用于皮膚病的外用治療，強效抑制劑在帶來很好的療效的同時又能避免系統用藥造成的副作用，但是這將同時需要很強的抑制活性才能實現。

發明內容

本發明的目的旨在獲得高效的JAK1/Tyk2雙抑制劑和Tyk2特異性抑制劑，為不同的炎癥性疾病提供有針對性的靶向治療，例如JAK1/Tyk2雙抑制劑可能適合于SLE、白癜風、IBD和濕疹等疾病，Tyk2特異性抑制劑可能更適合于治療類風濕性關節炎、銀屑病和斑禿等，同時克服由于抑制JAK2帶來的造血抑制和凝血異常。另外，選擇適合用于外用給藥途徑如針對炎癥性皮膚病外用與疾病病因和癥狀表現相關聯的不同性質的JAK家族成員抑制劑對疾病進行干預和癥狀控制，能夠獲得好的治療效應。

為了實現上述目的，在一方面，本發明提供了一種小分子化合物，所述小分子化合物為由如下所示的式I表示的化合物，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、以及藥學上可接受的鹽或前藥：

[式I]

其中，R₁至R₄各自獨立地選自C或N；并且