[發明專利]一種氟雷拉納中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202011070382.7
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112552252A
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 劉雄;阮張寅;劉文金;黃想亮;周國斌;曹雨倩;曹倩
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司;寧波美諾華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽;張群

本發明涉及一種氟雷拉納中間體的制備方法，其以4?氰基?2?甲基苯甲酸甲酯作為起始反應物，與羥胺發生加成反應得到4?甲酰胺肟?2?甲基苯甲酸甲酯，再依次經重氮化和脫氮反應得到鹵肟類化合物，最后鹵肟類化合物與1,3?二氯?5?(1?三氟甲基?乙烯基)苯進行加成環合反應得到目標產物弗雷拉納中間體。本發明先通過加成反應制備酰胺肟，再經重氮化反應制備鹵代肟，相較于現有技術中的還原、肟化和氯化反應，制備過程大大簡化，且工藝條件溫和、安全、綠色環保，收率可達到70％以上，適應于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種氟雷拉納關鍵中間體的制備方法，具體指4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2-三氟甲基苯甲酸甲酯的制備方法的制備方法。

背景技術

氟雷拉納(英文名：Fluralaner)化學名稱為4，5-[(3，5-二氯苯基)-4，5-二氫-5-三氟甲基-3-異唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-苯甲酰胺。2004年，日本日產化學工業株式會社成功合成氟雷拉納。2014年，氟雷拉納由美國食品與藥品監督管理局批準上市(商品名Bravecto)在歐美市場銷售，季度銷售額達1億美元。

氟雷拉納主要通過干擾GABA門控氯離子通道發揮作用，與環戊二烯類、苯基吡唑類和大環內酯類等殺蟲劑的作用靶標類似。氟雷拉納的成功研發開創了一類全新的GABA門控氯離子通道干擾劑研究方向，引起了動物醫學和農藥科學工作者的關注和青睞。氟雷拉納是一種廣譜性殺蟲劑，對蜱目、蚤目、虱目、半翅目和雙翅目等害蟲均具有良好的殺蟲活性，其毒力高于或與常用殺蟲劑相當。氟雷拉納對櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)的活性優于傳統殺蟲劑氟蟲腈和吡蟲啉；對于銅綠蠅(Lucilia cuprina)的活性高于氟蟲腈、狄氏劑、吡蟲啉和溴氰菊酯；對于微小牛蜱(Rhipicephalus microplus)的活性遠高于溴氰菊酯，對抗氟蟲腈的灰飛虱(Laodelphax striatellus)和二斑葉螨(Tetranychus urticae)的殺蟲活性也較好。氟雷拉納不僅與現有殺蟲劑無顯著的交互抗性，甚至對部分抗性害蟲也具有較好的殺蟲活性。

氟雷拉納首次公開于國際專利申請EP1731512B1中。國際申請WO2008122375A2公開了氟雷拉納的制備方法。

專利EP1731512B1在實施例3中以2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯為原料，首先在NCS作用下得到肟氯化合物后，再與1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯進行1，3-偶極加成環合得到關鍵中間體4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2-三氟甲基苯甲酸甲酯，經過一系列反應得到氟雷拉納；其實施例5中公開了以4-溴-3-甲基苯甲醛為原料，與羥胺作用得到4-溴-3-甲基苯甲醛肟，再在NCS作用下得到肟氯化合物，再與1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯進行1，3-偶極加成環合，經過插碳反應得到關鍵中間體，從而得到氟雷拉納。上述公開的制備方法不僅原料難以制備，且插碳反應條件危險，容易造成爆炸和中毒。

國際公開專利WO2008122375A2公開了以4-溴-3-甲基苯甲酸為起始原料，先在正丁基鋰的作用下得到4-甲酰基-2-甲基苯甲酸，再與甲醇作用生成4-甲?；?2-甲基苯甲酸甲酯，經過羥胺作用，氯化、1，3-偶極加成環合得到中間體。該方法中4位甲?；臈l件較為苛刻，需要在-70℃下與金屬催化劑正丁基鋰作用。

由上述現有技術可知，中間體化合物4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2-三氟甲基苯甲酸甲酯具有氟雷拉納的母核結構，先經水解反應，再與2-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺進行酰胺化反應即可得到目標產物氟雷拉納，是合成氟雷拉納的極其重要的中間體產物。