[發明專利]一種氟雷拉納中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202011070382.7
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112552252A
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 劉雄;阮張寅;劉文金;黃想亮;周國斌;曹雨倩;曹倩
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司;寧波美諾華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽;張群

1.一種氟雷拉納中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)下式化合物5與羥胺發生加成反應得到下式化合物4；

(2)步驟(1)所得化合物4依次經重氮化和脫氮反應得到下式化合物3，化合物3中的X為Cl或Br；

(3)步驟(2)所得化合物3與下式化合物2進行加成環合反應得到目標產物氟雷拉納中間體，即下式化合物1，

2.根據權利要求1所述的氟雷拉納中間體的制備方法，其特征在于：步驟(2)的反應包括第一階段及第二階段，其中，所述第一階段為化合物4與亞硝酸鈉進行重氮化反應得到下式化合物6，

所述第二階段為化合物6與鹵化亞銅進行桑德邁爾脫氮反應得到化合物3，

3.根據權利要求1所述的氟雷拉納中間體的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，以甲醇或乙醇作為溶劑，將催化劑、鹽酸羥胺及所述的化合物5置于該溶劑中進行反應，反應溫度為50～65℃，反應時間為3～5h。

4.根據權利要求3所述的氟雷拉納中間體的制備方法，其特征在于：所述的催化劑為三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺。

5.根據權利要求3所述的氟雷拉納中間體的制備方法，其特征在于：步驟(1)反應完畢后，將反應體系減壓濃縮至原反應體系體積的0.2～0.45倍，室溫下攪拌2～3h，過濾、干燥得到所述的化合物4。

6.根據權利要求2所述的氟雷拉納中間體的制備方法，其特征在于：所述第一階段中，以乙腈或乙二醇二甲醚作為溶劑，將濃鹽酸、30％的亞硝酸鈉溶液及所述的化合物4置于該溶劑中進行反應，反應溫度為0～5℃，反應時間為0.8～1.2h。

7.根據權利要求6所述的氟雷拉納中間體的制備方法，其特征在于：所述第二階段中，向第一階段的反應體系中加入氯化亞銅的鹽酸溶液，在0～5℃下反應3～5h，反應完畢后，減壓濃縮并分層處理，得到所述的化合物3。

8.根據權利要求2所述的氟雷拉納中間體的制備方法，其特征在于：所述第一階段中，以乙腈或乙二醇二甲醚作為溶劑，將氫溴酸、30％的亞硝酸鈉溶液及所述的化合物4置于該溶劑中進行反應，反應溫度為0～5℃，反應時間為0.8～1.2h。

9.根據權利要求8所述的氟雷拉納中間體的制備方法，其特征在于：所述第二階段中，向第一階段的反應體系中加入溴化亞銅的氫溴酸溶液，在0～5℃下反應3～5h，反應完畢后，減壓濃縮并分層處理，得到所述的化合物3。

10.根據權利要求1～9中任一權利要求所述的氟雷拉納中間體的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，將化合物3的有機溶劑溶液降溫至-5～0℃后，加入催化劑及化合物2，在-5～5℃下反應3～5h。