[發明專利]與乳腺癌預后相關的標志分子以及檢測試劑盒

有效

• 申請號: 202011069999.7
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112501290B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 王艷;余和芬;黃蔚;楊天殊
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/11
• 代理公司: 北京睿陽聯合知識產權代理有限公司 11758
• 代理人: 郭奧博;張穎

本發明涉及與乳腺癌預后相關的標志分子，所述標志分子包括如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6以及SEQ ID NO：7所示的至少一個基因序列。本發明利用乳腺癌基因組突變數據計算TMB并進行分組，高低TMB組間差異表達DDR基因構建乳腺癌預后模型，從而獲得與乳腺癌預后相關的標志分子，為乳腺癌患者的預后風險提供依據和參考價值。

技術領域

本發明涉及癌癥治療以及預后評價領域，具體涉及與乳腺癌預后相關的標志分子以及檢測試劑盒。

背景技術

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近幾年來，其發病率逐年提高，成為危害女性健康的殺手。據報告顯示，2018年全球新發乳腺癌病例占女性腫瘤總數的24.2％，約208萬，死亡占15％，約63萬。由于乳腺癌較高的腫瘤特異性死亡，因此患者的預后值得關注。目前臨床上傳統的病理分期不能完全反映腫瘤異質性，預測預后能力欠佳，隨著基因芯片、高通量測序技術的發展，基于大數據構建基因測序數據與臨床數據相結合的預測模型成為了乳腺癌診療領域的研究熱點。

腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden，TMB)定義為每百萬堿基中被檢測出的，體細胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失錯誤的總數。大量的文獻證實TMB的水平與PD1/PD-L1抗體療效相關，較高的TMB腫瘤細胞更容易被免疫系統識別，免疫治療有效概率更高。PD-L1的表達和TMB都有望成為免疫檢查點抑制劑的生物標志物，評估了與TMB相關的臨床和免疫學參數，可以確定潛在的新生物標記物。近年來，TMB被確定為免疫檢查點抑制劑給藥的一個強有力的生物標志物，分析TP53和EGFR突變可能為預測TMB提供一個相對快速和容易的替代方法。同時有研究證明DNA修復損傷(DNA Damage Repair，DDR)相關基因突變與TMB顯著相關，且與能提高免疫治療療效，利于預后。相關報導在研究晚期乳腺癌患者的小樣本隊列中發現，TMB水平與腫瘤浸潤淋巴細胞呈正相關，DNA損傷修復基因突變的乳腺癌TMB水平明顯增高。TMB水平與其他分析的臨床病理特征之間沒有明顯的相關性。DNA損傷修復蛋白在維持DNA完整性和免疫反應中的重要性，DDR突變的乳腺癌患者可能從免疫治療中受益。

以往研究都是利用RNA-seq所有基因直接篩選差異基因得到乳腺癌預后有關的基因集；或者分析單個腫瘤的TMB，將免疫治療與TMB關聯進行生物標記物的預測，主要集中研究免疫治療和TMB在乳腺癌中的調控作用，未有以TMB為出發點，在高TMB數據集中篩選DNA損傷修復相關基因構建乳腺癌風險評估模型。

發明內容

本發明的目的是利用乳腺癌基因組突變數據計算TMB并進行分組，高低TMB組間差異表達DDR基因構建乳腺癌預后模型，從而獲得與乳腺癌預后相關的標志分子，為乳腺癌患者的預后風險提供依據和參考價值。

本發明的第一目的在于提供分離的與乳腺癌預后相關的標志分子，包括：如SEQID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6以及SEQ IDNO：7所示的至少一個基因序列。

具體而言，本發明提供的與乳腺癌預后相關的標志分子可以是SEQ ID NO：1～SEQID NO：7中的任意一個序列，也可以包括其中的任意兩個、三個、四個、五個、六個或者全部七個序列。

其中，如SEQ ID NO：1所示的基因序列(又名MDC1)，即DNA損傷檢查點蛋白1，可通過協調雙鏈斷裂的修復，在DNA損傷反應中發揮重要作用。MDC1蛋白表達可作為預測口腔鱗癌患者無復發生存率的預后指標，MDC1蛋白低表達的口腔鱗癌患者可接受輔助放療代替化療。目前，尚未見該基因序列與乳腺癌預后相關的報道。