[發明專利]一類含8-(苯甲酰基氨基)喹啉的1，8-萘酐類衍生物及其合成和應用

有效

• 申請號: 202011069064.9
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112375066B
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 李曉蓮;侯曉玲;解璐同
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 周媛媛;李馨

本發明公開了一類含8?(苯甲酰基氨基)喹啉的萘酐類衍生物、其制備方法及應用，屬于生物有機合成領域。本發明含8?(苯甲酰基氨基)喹啉的萘酐類衍生物是在萘酐上引入有抗癌活性的8?(苯甲酰基氨基)喹啉藥效團，提高分子的生物學活性，從而增加抗腫瘤效果。本發明所述的含喹啉的萘酐類衍生物的制備方法，是用嗎啉基取代萘酐末端的Br，以提高其生物活性。以不同鏈長度的氨基酸作為橋鏈，將萘酰亞胺母體與8?(苯甲酰基氨基)通過酰胺化反應連接到一起，研究藥物分子的構效關系，合成了對體外腫瘤細胞生長有抑制力的一類含8?(苯甲酰基氨基)喹啉的萘酐類衍生物。

技術領域

本發明涉及生物有機合成領域中的一類含8-(苯甲酰基氨基)喹啉的1，8-萘酐衍生物的合成及應用。

背景技術

DNA靶向抗腫瘤藥物一直是醫藥化學和分子生物學的研究熱點。DNA嵌入劑可以嵌入DNA堿基對中，改變其構象，導致DNA鏈解旋增長，改變DNA復制過程，表現出顯著的抗腫瘤活性。萘酰亞胺類化合物作為DNA嵌入劑已經被廣泛地用于抗腫瘤、抗病毒、抗錐體蟲等。Brana研究組最早報道的艾莫納菲(Amonafide)和米托納菲(Mitonafide)對Hela細胞的IC50值分別是0.47μM和8.80μM，現已進入臨床II期試驗。但是二者毒性較大，臨床應用受限。

8-(苯甲酰基氨基)喹啉本身即是一種具有良好生物活性的化學物質，可以與端錨聚合酶的腺苷結合區相互作用，作為一種端錨聚合酶抑制劑發揮其抗腫瘤活性。因此以1，8-萘酰亞胺做為母體，8-(苯甲酰基氨基)喹啉作為藥效團設計DNA靶向抗腫瘤藥物具有重要的應用價值。

發明內容

本發明提供一類含8-(苯甲酰基氨基)喹啉的1，8-萘酐類衍生物的合成及應用。目的是在1，8-萘酰亞胺上引入有抗癌活性的8-(苯甲酰基氨基)喹啉藥效團，提高分子的生物學活性，從而增加抗腫瘤效果。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：一類含8-(苯甲酰基氨基)喹啉的1，8-萘酐類衍生物，其化學分子結構通式如下：

通式A中:

n分別為n＝1、n＝3、n＝5。

本發明所述的含8-(苯甲酰基氨基)喹啉的1，8-萘酐類衍生物，一部分從對硝基苯甲酸開始與二氯亞砜反應生成對硝基苯甲酰氯，繼續與8-氨基喹啉進行縮合反應合成中間體N-1-喹啉-8-基-4-硝基苯甲酰胺,接著將該中間體的硝基還原為氨基合成中間體N-1-喹啉-8-基-4-氨基苯甲酰胺。另一部分，以4-溴-1,8-萘酐為起始原料，在其4位引入嗎啉基合成4-嗎啉基-1,8-萘酐，再分別與不同長度的氨基酸鏈進行氨基縮合得到中間體N-(2’-羧基乙酸)4-嗎啉基-1,8-萘酐，N-(2’-羧基丁酸)4-嗎啉基-1,8-萘酐和N-(2’-羧基己酸)4-嗎啉基-1,8-萘酐。最后，N-1-喹啉-8-基-4-氨基苯甲酰胺與上述萘酰亞胺中間體進行縮合反應得到目標產物含8-(苯甲酰基氨基)喹啉的1，8-萘酐類衍生物。

上述的含8-(苯甲酰基氨基)喹啉的抗腫瘤萘酐類衍生物的合成路線如下：

n分別為n＝1、n＝3、n＝5。

用上述合成的含8-(苯甲酰基氨基)喹啉的1，8-萘酐衍生物用MTT還原法對乳腺癌MCF-7細胞、人宮頸癌Hela細胞、肝癌HepG2細胞和正常肝細胞HL7702進行體外抑制腫瘤細胞生長活性的測定，結果表明，該類化合物對乳腺癌、人宮頸癌、肝癌等癌細胞具有抑制生長的效果，對正常細胞的抑制較弱，具有較好的選擇性。