[發(fā)明專利]一種苯甲酸阿格列汀的制備方法

在審

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• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112250664A
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何作鵬;張樂波;關(guān)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn);袁洪雨;薛曉霞
• 申請（專利權(quán)）人: 辰欣藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08
• 代理公司: 北京太兆天元知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11108
• 代理人: 郝彥東

本發(fā)明公開了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法。本發(fā)明主要的起始物料為6?氯?3?甲基脲嘧啶、鄰氰基溴芐、(R)?3?Boc?氨基哌啶、苯甲酸。本發(fā)明各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，同時(shí)避免了反應(yīng)過程中使用氫化鈉、劇毒品碘甲烷等危險(xiǎn)試劑，且操作過程要求不苛刻，無需無水無氧條件；反應(yīng)中也避免了使用高沸點(diǎn)的混合溶劑，且溶劑易回收利用；所選起始物料市面有售且易獲得，方便放大生產(chǎn)；合成路線中的起始物料或中間體穩(wěn)定性好，便于存儲控制；反應(yīng)過程中避免了基因毒性雜質(zhì)；合成過程對環(huán)境友好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種苯甲酸阿格列汀的制備方法。

背景技術(shù)

糖尿病是以血糖升高為特征的一種慢性疾病，隨著疾病的自然進(jìn)展，患者會并發(fā)腎病、神經(jīng)性疾病、心血管疾病以及視網(wǎng)膜疾病，影響患者生活質(zhì)量，增加致殘和致死的發(fā)生率。糖尿病是全球性疾病，目前全球患者已達(dá)2.85億，我國糖尿病患者也已經(jīng)9300萬，占全球糖尿病總數(shù)的1/3，其中，II型糖尿病占90％以上。目前已批準(zhǔn)上市的用于II型糖尿病患者血糖控制的藥物主要有二甲雙胍、胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑和胰島素等。尋找有效的血糖控制藥物，減少并發(fā)癥及死亡一直是全球糖尿病治療領(lǐng)域研發(fā)的目標(biāo)。

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)又名阿格列汀，是由日本Takeda公司研發(fā)的一種絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑。本品能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖作用。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比阿格列汀單藥治療可明顯改善2型糖尿病患者的血糖控制，未增加低血糖的發(fā)病率，耐受性良好。阿格列汀及其藥物組合物是繼西他列汀、維格列汀問市后口服有效的特異性DPP-Ⅳ抑制劑，為2型糖尿病患者提供了新的重要的治療選擇，有廣泛的應(yīng)用前景。苯甲酸阿格列汀2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準(zhǔn)，并于2013年成功在美國、歐盟和中國上市，是我國獲批的首批具有被證實(shí)的心血管安全性數(shù)據(jù)的2型糖尿病治療藥物，這為2型糖尿病的治療提供了更多、更好的選擇。

苯甲酸阿格列汀

英文名稱：Alogliptin Benzoate；

化學(xué)名：(R)-2-〔(6-(3-氨基paiding-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基〕芐腈苯甲酸；

分子式：C₂₅H₂₇N₅O₄；

結(jié)構(gòu)式：

目前，關(guān)于苯甲酸阿格列汀制備的專利較多，其大多是針對苯甲酸阿格列汀在如何選擇制備路徑上進(jìn)行的研究。但現(xiàn)有制備方法中存在以下問題：①反應(yīng)中用氫化鈉、劇毒品碘甲烷危險(xiǎn)試劑，且部分操作過程要求無水無氧條件；反應(yīng)中使用高沸點(diǎn)的混合溶劑，不容易去除，也難以回收利用；②一些起始物料尚未有商業(yè)化生產(chǎn)，采購困難，不利于放大生產(chǎn)，沒有研發(fā)意義；③制備過程中使用了受管制的醋酸酐；④起始物料或中間體為亞胺結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性差；⑤反應(yīng)過程中出現(xiàn)了基因毒性雜質(zhì)，且不容易除去。

發(fā)明內(nèi)容

針對以上不足，本發(fā)明提供了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法。本發(fā)明在溶解過程中克服了起始物料不宜獲得的麻煩，且每種起始物料的質(zhì)量控制方法簡便易操作；中間體的合成過程簡單，沒有過高溫度，安全快捷，后處理簡單；終產(chǎn)品的收率較高，且純度符合質(zhì)量要求，最終產(chǎn)生的三廢較少，能夠回收利用，大大減少了對環(huán)境的傷害。

本發(fā)明的合成路線為：

本發(fā)明所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，包括如下步驟：