[發(fā)明專利]一種苯甲酸阿格列汀的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011066320.9 | 申請日： | 2020-09-30 |
| 公開（公告）號： | CN112250664A | 公開（公告）日： | 2021-01-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 何作鵬;張樂波;關(guān)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn);袁洪雨;薛曉霞 | 申請（專利權(quán)）人： | 辰欣藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/04 | 分類號： | C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08 |
| 代理公司： | 北京太兆天元知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11108 | 代理人： | 郝彥東 |
| 地址： | 272073 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 苯甲酸 阿格列汀 制備 方法 | ||
1.一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟：
(1)將6-氯-3-甲基尿嘧啶和鄰氰基溴芐加入至非質(zhì)子性溶劑中，加入堿后加熱反應(yīng)，冷卻加純化水洗凈后，醇洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；
(2)2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、堿以及(R)-3-Boc-氨基哌啶加入到非質(zhì)子性溶劑中，加熱反應(yīng)，冷卻后水洗，醚類溶劑打漿，抽濾，干燥后得到(R)-(1-(3-(2-氰基芐基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
(3)將(R)-(1-(3-(2-氰基芐基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入到鹵代烷烴類溶劑中，并滴加鹽酸乙醇溶液，反應(yīng)結(jié)束后萃取得到阿格列汀；
(4)將阿格列汀與苯甲酸加入至醇類溶劑中，加熱反應(yīng)即得苯甲酸阿格列汀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子性溶劑為芳香烴溶劑或醇溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的堿為三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、DIPEA中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)的鄰氰基溴芐與6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩爾比為1.1-1.4；反應(yīng)溫度為50-60℃，反應(yīng)時間為0.5-2h，醇洗采用的醇為乙醇、異丙醇、甲醇中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)的(R)-3-Boc-氨基哌啶與2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈的摩爾比為1.0-1.25，反應(yīng)溫度為70-80℃，反應(yīng)時間為4-8h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所選的醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙醚中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)的鹽酸乙醇與(R)-(1-(3-(2-氰基芐基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的摩爾比為1.5-2.0，所述鹵代烷烴類溶劑為氯仿或二氯甲烷，反應(yīng)時間為8-12h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)的苯甲酸與阿格列汀的摩爾比為1.1-1.3，反應(yīng)溫度為40-50℃，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇中的一種或幾種。
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