[發明專利]一種卡格列凈α異構體的制備方法與應用

在審

• 申請號: 202011064434.X
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112159400A
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 黃治超;蔣迎香;習培華
• 申請（專利權）人: 天地恒一制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種卡格列凈α異構體的制備方法與應用，所述制備方法包括以下步驟：在路易斯酸的存在下，式Ⅳ化合物與還原劑在有機溶劑中進行還原反應得到卡格列凈α異構體，其中，所述路易斯酸為三氟乙酸與三氟甲磺酸三甲基硅酯的混合物；所述還原劑為1,1,3,3?四甲基二硅氧烷。本發明的制備方法簡單，能快速地獲取高純度的卡格列凈有關物質對照品，產物卡格列凈α異構體的產率為37.5%，純度高至97.61%，完全符合標準品純度要求，可作為標準品使用，可應用于卡格列凈原料藥的質量控制和研究中，從而提高卡格列凈的質量控制水平，確保臨床藥用安全。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，更具體地，涉及一種卡格列凈α異構體的制備方法與應用。

背景技術

卡格列凈，英文名：Canagliflozin，化學名：(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇。卡格列凈為由田邊三菱制藥公司和強生公司聯合開發的首個獲得美國FDA批準的SGLT2抑制劑類藥物，能夠使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。

卡格列凈異構體分為β構型和α構型，兩者互為手性異構體，化學名分別為 (1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇和 (1R)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，具體結構式分別如下圖中的Ⅰ和Ⅱ。卡格列凈的兩種異構體中，只有β構型的卡格列凈才具有藥理活性。

目前有很多文獻均報道了卡格列凈的合成路線，例如專利CN103936727、CN108191841、CN101801371等，然而，現有的卡格列凈合成路線中均會產生少量的卡格列凈α異構體雜質，且該雜質在后續處理中不易除去。由于卡格列凈α異構體的存在，降低了卡格列凈的純度，對卡格列凈的質量控制也造成了影響，甚至危及臨床用藥安全。

雜質研究對建立檢測方法、分析雜質含量、并確定合理的雜質限度起到至關重要的作用。因此，有關卡格列凈α異構體雜質的研究對于卡格列凈成品的制備具有重要意義。

目前有關報道卡格列凈α異構體雜質的制備方法的文獻非常少，其中Wagschal S等人(α-C-Glycosides via syn opening of 1,2-anhydro sugars with organozinccompounds in toluene/n-dibutyl ether[J].J Org Chem,2015,80(18): 9328-9335.)公開了一種制備卡格列凈α異構體的方法，具體合成路線如下：

但該方法存在反應原料獲得方式困難、反應條件苛刻、ZnBr₂容易吸水等缺點，不利于實際生產操作。

因此，為有效控制卡格列凈的質量，有必要開發一種操作簡單、條件易控的卡格列凈α異構體的制備方法，以便捷高效的得到卡格列凈α異構體雜質對照品，并進一步的應用于卡格列凈原料藥的質量控制和研究中。

發明內容

本發明的首要目的是克服上述現有技術中的缺陷和不足，提供一種卡格列凈α異構體的制備方法與應用。

本發明的又一目的是提供一種卡格列凈α異構體的應用。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：