[發明專利]一類天然源的新化學類型硫氧還蛋白還原酶抑制劑及應用

在審

• 申請號: 202011064055.0
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112142665A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 張軍民;房建國
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07D221/12
• 分類號: C07D221/12;C07D221/18;C07D471/04;C07D491/056;A61P35/00;A61P31/04;A61P35/02
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一類天然源的新化學類型硫氧還蛋白還原酶(TrxR)抑制劑及在疾病治療(尤其是抗腫瘤和抗菌)中的用途。屬于醫藥領域。本發明提供了一類天然源的新化學類型的TrxR抑制劑，這類TrxR抑制劑與目前已經報道的TrxR抑制劑在結構母核和作用位點上有所不同。這類新化學類型的TrxR抑制劑可以被癌細胞或者細菌中過表達的TrxR蛋白選擇性地識別，選擇性地殺死腫瘤細胞或者感染的細菌，或者產生其他以TrxR為靶點的新藥理學作用，而對正常細胞影響比較小，達到新化學類型的TrxR抑制劑靶向治療的效果。

技術領域

本發明涉及一類天然源的新化學類型硫氧還蛋白還原酶抑制劑及在疾病治療(尤其是抗腫瘤和抗菌)中的用途。屬于醫藥領域。

背景技術

結構復雜的天然源藥物分子在疾病治療和藥物靶點功能探究中發揮著重要作用。因此，發現、確證并闡明天然源分子的新靶點和新作用機制對其成藥至關重要；反之，天然分子的發現也為靶點的新生物功能研究提供了豐富的探針資源。二者互惠互利，對我國醫藥事業的發展具有重要意義。

癌癥是當今社會危害人類健康和生命的重大疾病之一。癌癥的治療不僅是醫學的一大挑戰，而且也導致了嚴重的社會與經濟問題。近年來，利用癌細胞與正常細胞不同的生化特征實現惡性腫瘤的化學藥物治療備受學者關注。比如利用癌細胞與正常細胞之間抗氧化酶硫氧還蛋白還原酶(TrxR)的表達差異(Trends Pharmacol Sci.，2017，38(9)：794-808)，發展特異性地靶向TrxR的天然源小分子已經是靶向抗癌藥物研究的熱點之一。

現代抗菌化學療法始于20世紀30年代，在接下來的四十年中，幾乎發現了目前使用的所有的抗菌藥物的類型。然而，對這些藥物的細菌耐藥性是目前國際公認的永久性和嚴重性的問題(Nat Rev Microbiol，2010，8(7)：501-510)。因此，發現具有新穎作用方式的藥物對于應對耐藥性產生的威脅至關重要。基于目前許多抗菌藥物的耐藥與機體的氧化還原系統有關(J Med Chem，2017，60(8)：3221-3240)，靶向機體氧化還原系統發展新作用類型且避免化療耐藥的新抗菌藥物至關重要。

作為機體氧化還原系統的關鍵調控蛋白之一，TrxR是一種同源二聚體的含硒蛋白，屬于吡啶核苷酸-二硫鍵氧化還原酶的黃素蛋白家族，它的結構包含FAD輔基、NADPH結合位點、以及二硫醇/二硫鍵基序的氧化還原活性位點。哺乳動物TrxR是較大的蛋白質(每個亞基約55kDa)，且具有與谷胱甘肽還原酶(GR)類似的結構和催化機制。哺乳動物TrxR和GR之間最顯著的區別是，哺乳動物TrxR在其碳末端帶有一個額外的延伸序列(～16個氨基酸)，其中包含一個獨特但必不可少的硒半胱氨酸(Sec)殘基(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1996，93：1006-1011；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000，97：5854-5859)。半胱氨酸通過硒醇硫醇/硒烯硫醚交換反應形成另一個氧化還原活性位點。人類中至少存在三種哺乳動物的TrxR亞型-細胞質和細胞核中的TrxR1，線粒體中的TrxR2和睪丸組織特異的TrxR3(也稱為硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶)。盡管細胞定位不同，但TrxR1和TrxR2具有相似的結構和催化機理。

基于Hanahan和Weinberg對癌癥特征的描述(Cell，2001，144：646-674)，對于腫瘤的發展，細胞至少必須進行一些必要的改變，例如維持增殖信號，逃避生長抑制劑，抵抗細胞死亡，使復制永生，誘導血管生成，激活侵襲和轉移，能量代謝的重新編程以及逃避免疫破壞(Cell，2001，144：646-674)。越來越多的例子表明，氧化還原信號實際上參與了癌癥的所有上述特征(Antioxid.Redox Signal.，2016，25：300-325)。由于TrxR和硫氧還蛋白(Trx)系統是細胞氧化還原調節網絡的核心參與者之一，因此大量研究和臨床觀察表明TrxR/Trx系統與癌癥發展密切相關(Curr.Opin.Pharmacol.，2007，7：392-397；Semin.Cancer Biol.，2006，16：420-426；Trends Pharmacol Sci.，2017，38(9)：794-808)。