[發(fā)明專利]一種氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011063110.4
• 申請(qǐng)日: 2020-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN114315707A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張丹;楊聞翰;梅寶貴;于海博;張嘉月;王婉秋;張丕龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽沈化院測(cè)試技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/74
• 分類號(hào): C07D213/74
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標(biāo)代理有限公司 21002
• 代理人: 李穎

1.一種氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：

所述氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)為5-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ，ɑ，ɑ-三氟-4，6-二硝基-對(duì)-甲苯胺，結(jié)構(gòu)式如式M；

將3,5-二硝基-三氟甲基-2，4-二氯苯胺與醚化試劑進(jìn)行醚化反應(yīng)，得醚化反應(yīng)產(chǎn)物3,5-二硝基-三氟甲基-2-羥基-4-氯苯胺；3,5-二硝基-三氟甲基-2-羥基-4-氯苯胺與3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺進(jìn)行取代反應(yīng)，得中間體5-甲氧基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ，ɑ，ɑ-三氟-4，6-二硝基-對(duì)-甲苯胺；5-甲氧基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ，ɑ，ɑ-三氟-4，6-二硝基-對(duì)-甲苯胺加入酸化試劑進(jìn)行酸化反應(yīng)，得到中間體5-羥基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ，ɑ，ɑ-三氟-4，6-二硝基-對(duì)-甲苯胺；5-羥基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ，ɑ，ɑ-三氟-4，6-二硝基-對(duì)-甲苯胺加入氯化試劑進(jìn)行氯化反應(yīng)即得氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)M。

2.按權(quán)利要求1所述的氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：

(1)醚化反應(yīng):將3,5-二硝基-三氟甲基-2，4-二氯苯胺用有機(jī)溶劑A溶解，加入醚化試劑進(jìn)行醚化反應(yīng)，20-40℃下反應(yīng)2-5h，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)有機(jī)溶劑B反復(fù)萃取4-6次，而后經(jīng)水洗至PH值為5-6后，減壓濃縮得醚化反應(yīng)產(chǎn)物3,5-二硝基-三氟甲基-2-羥基-4-氯苯胺；

(2)取代反應(yīng):將步驟(1)所得到的醚化反應(yīng)產(chǎn)物用有機(jī)溶劑C溶解，在室溫下加入3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺，調(diào)節(jié)體系PH值為8-11進(jìn)行取代反應(yīng)，20-60℃下反應(yīng)6-8h，純化后得中間體5-甲氧基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ，ɑ，ɑ-三氟-4，6-二硝基-對(duì)-甲苯胺；

(3)酸化反應(yīng)：將步驟(2)所得中間體用有機(jī)溶劑D溶解，然后加入酸化試劑進(jìn)行酸化反應(yīng)，20-50℃下反應(yīng)2-6h，純化后得到中間體5-羥基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ，ɑ，ɑ-三氟-4，6-二硝基-對(duì)-甲苯胺；

(4)氯化反應(yīng)：將步驟(3)所得中間體5-羥基-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-ɑ，ɑ，ɑ-三氟-4，6-二硝基-對(duì)-甲苯胺用有機(jī)溶劑E溶解，加入氯化試劑進(jìn)行氯化反應(yīng)，80—120℃下反應(yīng)4-8h，富集純化后即得氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)M。

3.按權(quán)利要求2所述的氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：

所述步驟(2)中所述純化為重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑采用乙酸乙酯，二氯甲烷，正己烷或石油醚中的兩種。

4.按權(quán)利要求2所述的氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：

所述步驟(3)中所述純化為重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑采用乙酸乙酯，二氯甲烷，正己烷或四氫呋喃中的兩種。

5.按權(quán)利要求2所述的氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：

所述步驟(4)中富集純化為旋干產(chǎn)物后加入水洗滌，加入有機(jī)溶劑F反復(fù)萃取3-6次，富集旋干有機(jī)溶劑部分，重結(jié)晶即得氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)M；

所述重結(jié)晶為將所得產(chǎn)物經(jīng)正己烷和乙酸乙酯的混合溶劑混合進(jìn)行重結(jié)晶，其中，正己烷和乙酸乙酯按體積比3:4；

所述步驟(4)中有機(jī)溶劑F為甲苯、乙酸乙酯、二甲苯、四氫呋喃或氮氮二甲基甲酰胺。

6.按權(quán)利要求2所述的氟啶胺相關(guān)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：

所述步驟(1)中有機(jī)溶劑A為甲醇溶液、乙醇溶液、異丙醇溶液中的一種或幾種；

所述步驟(1)有機(jī)溶劑B為二氯甲烷、二氯苯、二氯乙烷、氯苯或乙酸乙酯中的一種或幾種；

所述步驟(1)醚化試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、硫酸二甲酯或格氏試劑；

所述步驟(1)中3,5-二硝基-三氟甲基-2，4-二氯苯胺和醚化試劑摩爾比是1：1-5。